Підготував: Боєв П. С. Група 5410



Дата конвертації17.05.2020
Розмір1.31 Mb.

Імунопатогенез та імунотерапія сепсису

  • СЕПСИС – генералізована, спонтанно-необоротна інфекція, що проявляється системною реакцією на запалення.

Підготував:

Боєв П.С.

Група 5410

Імунопатогенез сепсису

  • Історичною є думка, що сепсис складається з початкової гіперзапальної фази (синдром системної запальної відповіді – ​SIRS), з наступною протизапальною або імуносупресивною фазою (компенсаторний протизапальный синдром – ​CARS)
  • Імунна відповідь при сепсисі визначається багатьма чинниками, а саме: нутритивним статусом, загартуванням, супутньою патологією (цукровий діабет, захворювання серця, злоякісний процес), а також вірулентністю причинних патогенів септичного процесу. Хоча і про- й протизапальні механізми активуються одночасно вже на початку сепсису, протягом перших кількох діб у клінічній картині часто домінує гіперзапальна реакція.
  • Гіперзапальну фазу назвали «цитокіновий шторм», який зумовлений підвищеними ­рівнями в плазмі прозапальних ­цитокінів TNF-α, IL‑1b та IL‑6. Але швидко відбувається виснаження і вроджених, і адаптивних імуноцитів внаслідок їх апоптозу, що знижує активність прозапальної реакції й призводить до імуносупресії (A). На цьому етапі для корекції імунного гомеостазу можливе застосування протизапальних засобів. Але паралельно або пізніше в пацієнтів може виникати неконтрольована протизапальна реакція з трансформацією в гіпозапальну фазу (B).

Прозапальна реакція: цитокіновий «шторм»

  • Початкове імунне розпізнавання інфекційних патогенів пов’язане з молекулярними структурами (PAMPs), які виділяються з бактеріальних або грибкових організмів та раньового вмісту, що зв’язуються з рецепторами розпізнавання, які експресуються на активованих імунних клітинах [4, 5]. Активація патерн-розпізнавальних рецепторів призводить до продукції численних прозапальних молекул, включаючи TNF-α, ІL‑1β, ІL‑2, ІL‑6, ІL‑8, ІFN-γ, та протизапальних ­цитокінів, які викликають активацію та ­гальмування клітинних реакцій.
  • Ці реакції не обмежені посиленою фагоцитарною активністю і включають пошкодження судинного ендотелію з капілярною неспроможністю, синтез печінкою білків гострої фази, хемотаксис лейкоцитів до місця інфекції/запалення та активацію системи коагуляції [6, 7].
  • Вважається, що спочатку прозапальна реакція була основною ­причиною ­летальності у разі сепсису і, значною мірою, об’єктом для терапевтичних інтервенцій. Інтенсивність гіперзапальної початкової фази змінюється залежно від багатьох чинників, які включають початковий фізичний стан хворого, його супутню патологію, вірулентність патогенів, патогенне навантаження й генетичні фактори.
  • Результуючим ефектом запальної реакції, яка включає вроджений і адаптивний імунітет, є багаторазова циклічність цих фаз протягом сепсису [2]. Така біфазна уява, можливо, є спрощеною ­інтерпретацією складної хвороби, але все ж забезпечує раціональне пояснення змінення функцій імунної системи під час сепсису.

Адаптивний імунітет

  • На рисунку 2 наведено спрощений набір різних клітин адаптивної імунної системи. Т-лімфоцити відіграють важливу роль в елімінації інфекційних патогенів [8].
  • СD4+ Т-клітини хелперів-помічників, які активуються внаслідок презентації антигену антигенпрезентуючими клітинами. Активовані СD4+ Т-клітини розповсюджуються внаслідок клональної експанзії з утворенням клітин пам’яті СD4+ Т та ефекторних СD4+ Т-клітин. Ефекторні СD4+ Т-клітини сприяють активації В-клітин, СD8+ Т-клітин та навіть макрофагів, які беруть участь в елімінації патогенів. Сепсис порушує функцію як антигенпрезентуючих клітин, так і клітин системи адаптивного імунітету (СD4+ Т-лімфоцити, В-лімфоцити, СD8+ Т-лімфоцити та Мf – ­​макрофаги).
  • Вроджені імуноцити – ​це дендритні клітини, макрофаги і моноцити, які активують наївні Т-лімфоцити у відповідь на антигенну стимуляцію, піддаються їх клональному розширенню. Вони пізніше продукують цитокіни, специфічні для антигена [9]. За умови позитивного перебігу інфекції гине більшість ефекторних Т-лімфоцитів (фаза скорочення), і ті Т-лімфоцити, які вижили, перетворюються на Т-лімфоцити пам’яті, важливі для ініціації реакції-відповіді в майбутньому на певні антигени після попереднього контакту з подібними антигенами.

У зумовленій антитілами відповіді, яку підтримують В-лімфоцити, беруть участь CD4+ Т-лімфоцити [10]. Антитіла (імуноглобуліни), які були продуковані В-лімфоцитами, є специфічними для певного антигена. Взаємодія імуноглобуліна та антигена призводить до багатьох ефектів, включаючи: інактивацію вірусів чи мікробних токсинів, блокування їх взаємодії з клітинами господаря, маркування інфекційних агентів для деструкції їх фагоцитами. Тому і Т-, і В-лімфоцити відіграють критичну роль у захисті хазяїна проти небезпечних для життя інфекцій. Послаблення таких критичних захисних механізмів веде до нездатності знешкодити основні інфекційні вогнища, що призводить до підвищеної чутливості до вторинних інфекцій під час сепсису [3].

  • У зумовленій антитілами відповіді, яку підтримують В-лімфоцити, беруть участь CD4+ Т-лімфоцити [10]. Антитіла (імуноглобуліни), які були продуковані В-лімфоцитами, є специфічними для певного антигена. Взаємодія імуноглобуліна та антигена призводить до багатьох ефектів, включаючи: інактивацію вірусів чи мікробних токсинів, блокування їх взаємодії з клітинами господаря, маркування інфекційних агентів для деструкції їх фагоцитами. Тому і Т-, і В-лімфоцити відіграють критичну роль у захисті хазяїна проти небезпечних для життя інфекцій. Послаблення таких критичних захисних механізмів веде до нездатності знешкодити основні інфекційні вогнища, що призводить до підвищеної чутливості до вторинних інфекцій під час сепсису [3].
  • Вважали, що гіперзапальна реакція, яка характеризується надмірною продукцією прозапальних медіаторів, таких як TNF-α та IL‑1, була ознакою сепсису і найбільш життєздатною терапевтичною метою численних преклінічних і клінічних досліджень [1]. Клінічні дослідження включали застосування антагоністів TNF та IL‑1b, блокаторів Толл-подібних рецепторів (TLR), інгібіторів тромбоцит-активуючого фактору (Xigris 12-14), антикоагулянтів, антагоністів ендотоксину, гемофільтрацію з метою видалити розчинні ендотоксини та цитокіни.
  • Всі вони в кінцевому підсумку не виявили ефективності, а в деяких випадках погіршували результат лікування сепсису [3, 11, 12]. Клінічні дослідження, в яких використовували блокатори прозапальних медіаторів, таких як антиендотоксинові антитіла до ліпополісахариду (ЛПС), прозапальні цитокіни (TNF-α, IL‑1β) та антагоністи TLR, показали невтішні результати [13, 14].
  • Отже, можливості поточного лікування сепсису обмежені. Вони головним чином включають антибіотикотерапію, відновлення об’єму рідини й підтримку органних систем. Така стратегія зменшила ранні смертельні випадки серед септичних пацієнтів та покращила загальну виживаність [15]. Але, незважаючи на ці успіхи, ­летальність у разі септичного шоку все ще перевищує 30% [16].

Гіпозапальна реакція: імунний «параліч»

  • Після запеклих дебатів було досягнуто угоди – ​сепсис може розвиватися в дві фази: перша – ​гіперзапалення (цитокіновий «шторм») і друга – ​гіпозапалення (імунний «параліч»), як показано на рисунку 1 [2, 17]. Багато доказових досліджень та краще розуміння імунологічних альтерацій під час сепсису протягом останнього десятиріччя довели роль імуносупресії в патогенезі сепсису [18, 19].
  • Останнім часом імуносупресія, яка виникає на тлі сепсису, є темою інтенсивних досліджень численних авторів у всьому світі. Дійсно, у різних дослідженнях доведено, що пацієнти з початковою запальною фазою сепсису дуже чутливі до шпитальних інфекцій, причиною яких є умовно-патогенні організми, і серед хворих, які початково вижили після сепсису, спостерігають пізні смертельні випадки [20, 21].
  • Хоча сучасні стратегії лікування короткостроково покращували стан септичних пацієнтів, всі вони однаково супроводжувалися більш тривалою зміною на імуносупресивний фенотип, який збільшує кількість відтермінованих смертей. Фактично, багато летальних випадків стаються після 3 діб від початку сепсису, а значна частина – ​протягом кількох тижнів від початку сепсису [22]. На думку деяких вчених, імунотерапевтичні стратегії, направлені на стимуляцію імунної системи, мають значний потенціал, який здатний змінити викликану сепсисом імуносупресію та покращити стан пацієнта.
  • Пацієнти відповідають на сепсис гетерогенним чином: продукцією прозапальних і протизапальних цитокінів у ранньому періоді після початку сепсису, у декотрих – ​із наступною зниженою секрецією цитокінів або однією тільки протизапальною реакцією [2]. Стало очевидно, що в багатьох септичних хворих, які пережили гіперзапальну початкову фазу – ​«цитокіновий шторм», розвивається відтермінована і потенційно тривала компенсаторна протизапальна відповідь, так званий компенсаторний протизапальний синдром (CARS) [2, 22].
  • Хоча деякі хворі все ще помирають під час початкової фази сепсису, нові протоколи лікування сприяють рятуванню більшості пацієнтів у цій фазі, після якої розвивається стан імуносупресії [15]. Ця імунна дисфункція стає причиною підвищеної чутливості організму до вторинних бактеріальних інфекцій, наприклад вентилятор-асоційованої пневмонії (VAP), інфекцій, які викликані, взагалі, авірулентними або умовно-патогенними організмами. При цьому зростає ризик розвитку CARS [23].

Імуносупресія при сепсисі

  • Головними механізмами, які призводять до імуносупресії при сепсисі, є погіршення функції адаптивної імунної системи, що включає:
  • прискорений апоптоз, який призводить до виснаження клітин;
  • погіршення реактивності внаслідок посиленої регуляції інгібуючих ­рецепторів або низькорівневої регуляції есенціальних костимулюючих рецепторів на поверхні клітин;
  • зниження реакції цитокінів [31, 38].
  • Апоптоз, відомий також як «програмована смерть» клітин, є одним із шляхів, за допомогою яких імунна система підтримує гомеостаз, ліквідуючи активовані та відпрацьовані клітини. Цей термін почав використовуватися в історичній роботі J. Kerr і співавт. (1972), в якій було описано різні форми некрозу клітин [39].
  • Апоптоз – ​фізіологічний процес, що протікає під час нормального росту та розвитку клітин, але він може набути шкідливих наслідків для виживання організму за багатьох патологічних станах, у тому числі при сепсису [40, 41].

Центральними регуляторами апоптозу є каспази – ​цистеїнові протеази. Вони сприяють деградації клітинних білків та ядерного фактору NFкB – ​транскрипційного фактору, який активує транскрипцію обох генів – ​і проапоптичного, і антиапоптичного. Гіперзапальна реакція при сепсисі для продукції прозапальных цитокінів потребує активації NFкB та каспаз, при цьому і NFкB, і каспази одночасно викликають апоптоз ­адаптивних імунних клітин [42, 43]. Апоптоз при сепсисі, як показали вчені, виникає паралельно з прозапальною реакцією. У моделях сепсису на мишах, так само як у хворих із тяжким сепсисом, виникає значна деплеція T-, B-  і дендритних клітин [44-47].

  • Центральними регуляторами апоптозу є каспази – ​цистеїнові протеази. Вони сприяють деградації клітинних білків та ядерного фактору NFкB – ​транскрипційного фактору, який активує транскрипцію обох генів – ​і проапоптичного, і антиапоптичного. Гіперзапальна реакція при сепсисі для продукції прозапальных цитокінів потребує активації NFкB та каспаз, при цьому і NFкB, і каспази одночасно викликають апоптоз ­адаптивних імунних клітин [42, 43]. Апоптоз при сепсисі, як показали вчені, виникає паралельно з прозапальною реакцією. У моделях сепсису на мишах, так само як у хворих із тяжким сепсисом, виникає значна деплеція T-, B-  і дендритних клітин [44-47].
  • У межах перших 24 год після початку сепсису у хворих виникає лімфопенія, яка розвивається внаслідок рекрутування лімфоцитів із кровообігу у вогнища запалення/інфекцій та апоптичної деплеції CD4- та CD8-лімфоцитів у крові [44]. Посмертний аналіз селезінок та лімфатичних вузлів у померлих від сепсису підтвердив значущу втрату CD4-- та CD8--лiмфоцитiв [45]. Клітини пам’яті та CD8-лiмфоцити дуже чутливі до апоптозу за умов системного запалення, таких як септичний шок. Вони швидко виснажуються за цих умов [48].
  • Результати досліджень демонструють, що виснаження адаптивних імуноцитів – ​головний патологічний компонент сепсису з потенційними несприятливими ефектами для імунної системи організму.
  • Апоптоз – ​дуже виражений патологічний процес при сепсисі. Так, у дослідженні S. Wang та співавт. ін’єкція грамнегативних бактерій мишам призводила до апоптозу CD4+- та CD8+-клітин у тимусі [49]. У 1990-х роках в інших дослідженнях було визначено потужний апоптоз лімфоцитів у різних органах, включаючи селезінку, тимус, товсту та тонку кишку, легені та скелетні м’язи при сепсисі, що був спричинений перев’язкою та пункцією сліпої кишки (CLP) у мишей [50].

В іншому дослідженні визначили апоптоз B22+-клітин у кістковому мозку та незрілих Т-лімфоцитів у тимусі [51]. Після цього численні преклінічні дослідження представили точні підтвердження того, що сепсис призводить до значної, викликаної апоптозом, втрати CD4+- та CD8+-лімфоцитів [52-55].

  • В іншому дослідженні визначили апоптоз B22+-клітин у кістковому мозку та незрілих Т-лімфоцитів у тимусі [51]. Після цього численні преклінічні дослідження представили точні підтвердження того, що сепсис призводить до значної, викликаної апоптозом, втрати CD4+- та CD8+-лімфоцитів [52-55].
  • Значне виснаження Т-лімфоцитів у селезінці та лімфатичних вузлах також знайшли при системній інфекції Pseudomonas під час масивних опіків [56]. Хоча деплеція адаптивних імуноцитів визнана важливим компонентом патогенезу сепсису, механізми, відповідальні за це, не повністю зрозумілі [57, 58]. На рисунку 7 наведені основні шляхи апоптозу.
  • Зовнішній шлях апоптозу реалізується через взаємодію головних «смертельних» лігандів, таких як Fas (FasL або CD95L) та TNF-α з відповідими рецепторами «смерті», такими як рецептор Fas (FasR або CD95R) і рецептор TNF (TNFR) відповідно, на поверхні клітин. Взаємодія Fas/FasR призводить до закріплення білків адаптерів FADD та TRADD, із наступною дією FADD із рецептором взаємодіючого білка (RIP).
  • Внутрішній шлях апоптозу включає порушення цілісності мембрани мітохондрій під впливом різноманітних стимулів, таких як бактеріальні токсини, радіація та ін.

імунотерапія сепсису

  • Більшість пацієнтів із сепсисом помирають через тиждень внаслідок імуносупресії, яка сприяє розвитку вторинних інфекцій, у тому числі й полірезистентних госпітальних інфекцій.
  • Були спроби застосування антагоністів ФНП-α, IЛ‑1, блокаторів Toлл-подібних рецепторів, інгібіторів тромбоцитактивуючого фактору, антикоагулянтів, антагоністів ендотоксину, гемофільтрації для видалення розчинних ендотоксинів і цитокінів, та все це не продемонструвало ефективності, а в деяких випадках навіть погіршувало результат (Hotchkiss R.S. et al., 2013; Cohen J. et al., 2013).
  • Виділяють 3 основні причини погіршення функції адаптивної імунної системи за наявності сепсису:
  •  апоптоз, який викликає виснаження імунних клітин, покликаних боротися з інфекцією;
  •  підвищена регуляція інгібуючих рецепторів або низький рівень регуляції есенціальних ко-стимулюючих рецепторів на поверхні клітин;
  •  зниження реакції цитокінів.
  • Це потенційні мішені імуномодуляції при сепсисі. За допомогою апоптозу, який відомий також як «запрограмована смерть клітин», імунна система підтримує гомеостаз, ліквідуючи активовані клітини.
  • Наприклад, імунна клітина, що нейтралізувала інфекційний патоген, стає нежиттєздатною і підлягає апоптозу. Це фізіологічний процес, який відбувається під час нормального росту й розвитку клітин. Але під час сепсису апоптоз набуває надмірного характеру і призводить до загибелі життєздатних імунних клітин (перш за все лімфоцитів), що покликані боротися з інфекцією. Це стає причиною несприятливих наслідків для виживання організму.
  • Центральними регуляторами апоптозу є каспази, що являють собою цистеїнові протеази. Вони сприяють деградації клітинних білків і транс­крипційного фактору ­NF-kB, що активує транскрипцію обох генів – ​проапоптотичного та гена виживання. Гіперзапальна реакція при сепсисі з продукцією прозапальних цитокінів потребує активації NF-kB шляхом активації каспаз, при цьому NF-kB і каспази одночасно викликають апоптоз адаптивних імунних клітин (Senftleben U. et al., 2002; Weighardt Н. et al., 2007). Як було показано в дослідженнях, апоптотична реакція виникає на тлі сепсису паралельно з прозапальною реакцією у фазі ­гіперзапалення і в ­подальшому є основною причиною імуносупресії. 

Необхідність застосування імунотерапії сепсису не викликає сумнівів, однак донині ми не маємо ефективних препаратів для цього. Стагнація в розробці нових антибіотиків, широке розповсюдження резистентних до антибіотиків інфекційних патогенів та невдачі клінічних випробувань з корекції прозапальної фази сепсису є основними чинниками, які стимулюють дослідників до розробки та впровадження в клінічну практику імуномодуляторів, дія яких спрямована передусім на зменшення імуносупресії під час сепсису.

  • Необхідність застосування імунотерапії сепсису не викликає сумнівів, однак донині ми не маємо ефективних препаратів для цього. Стагнація в розробці нових антибіотиків, широке розповсюдження резистентних до антибіотиків інфекційних патогенів та невдачі клінічних випробувань з корекції прозапальної фази сепсису є основними чинниками, які стимулюють дослідників до розробки та впровадження в клінічну практику імуномодуляторів, дія яких спрямована передусім на зменшення імуносупресії під час сепсису.
  • Для того щоб застосовування імуномодулюючих препаратів виявилося успішним, необхідно обов’язково використовувати точні критерії стану імунної системи хворого на момент застосування. Прокальцитонін, С-реактивний білок і лактат є неспецифічними маркерами сепсису. Зараз проводиться чимало досліджень з визначення сепсис-специфічних біомаркерів, що надзвичайно важливо для своєчасної персоніфікованої таргетної терапії та прийняття вірних клінічних рішень.
  • Так, допомогти у визначенні імунопаралічу в критичних хворих у режимі реального часу може використання кількісної полімеразної ланцюгової реакції. Інший новітній маркер – пресепсин (розчинний підтип CD‑14) може використовуватися не тільки в якості раннього діагностичного маркера сепсису, але й маркера ступеня тяжкості сепсису та його прогнозу.

Сьогодні для діагностики інфекцій кровотоку використовують посіви крові з ідентифікацією нуклеїнових кислот збудників. Багато перспективних досліджень фокусуються на створенні мікрорідинних лабораторій на чипі, що зможуть забезпечувати швидкий аналіз зразків крові від пацієнта з підозрою на сепсис. Наразі є обнадійливі результати стосовно створення одноразового пристрою для швидкої високочутливої діагностики сепсису в пацієнтів відділень інтенсивної терапії вже найближчим часом.

  • Сьогодні для діагностики інфекцій кровотоку використовують посіви крові з ідентифікацією нуклеїнових кислот збудників. Багато перспективних досліджень фокусуються на створенні мікрорідинних лабораторій на чипі, що зможуть забезпечувати швидкий аналіз зразків крові від пацієнта з підозрою на сепсис. Наразі є обнадійливі результати стосовно створення одноразового пристрою для швидкої високочутливої діагностики сепсису в пацієнтів відділень інтенсивної терапії вже найближчим часом.
  • C. Meisel і співавт. (2009) показали, що контроль за експресією HLA-DR в якості індикатора імунної функції дозволив покращити результати лікування сепсису. Тому комбінація потокової цитометрії (Flow Cytometry) для визначення експресії поверхневих рецепторів на лімфоцитах (HLA-DR, PD‑1), функціональні тести з кількісного визначення секреції цитокіну IFN-γ при госпітальних інфекціях може дозволити персоніфікувати імунну терапію.
  • Зараз проводиться вивчення анти­апоптичних факторів IЛ‑7, IЛ‑15, антитіл до анти-PD‑1, анти-PD-L1, анти-BTLA, анти-CTLA 4, через які реалізується апоптоз, IFN-γ, ліганд Flt3. Вивчений ­механізм дій і можливі побічні ефекти зазначених чинників представлено в ­таблиці.
  • У більшості септичних хворих збільшується експресія PD‑1 на Т-лімфоцитах, що сприяє переходу з гіперзапалення до гіпозапалення.
  • Стимуляція PD‑1 інгібує проліферацію Т-лімфоцитів, збільшує секрецію IL‑10, викликає апоптоз та анергію, інгібує цитотоксичність SD8 T-клітин (Keir М.Е. et al., 2008). Руйнування осі PD‑1 PD-L або фармакологічна блокада збільшували виживання на тлі бактеріального та грибкового сепсису в мишей (Brahmamdam Р., 2010; Zhang Y. et al., 2010). N.K. Patil і співавт. (2016) вважають, що імунотерапевтичні стратегії, спрямовані на стимулювання імунної системи, здатні повністю змінити викликану сепсисом імуносупресію та покращити результати лікування, однак це ще потрібно довести клінічно.

У цілому імунотерапія може бути успішною в лікуванні сепсису, якщо вона ґрунтуватиметься на персоніфікованому підході до кожного пацієнта. Імуномодулюючі засоби, наприклад IЛ‑7 та антитіла, які блокують інгібітори Т-лімфоцитів (анти-PD‑1, анти-PD-L1), мають значний потенціал у боротьбі з тяжким сепсисом.

  • У цілому імунотерапія може бути успішною в лікуванні сепсису, якщо вона ґрунтуватиметься на персоніфікованому підході до кожного пацієнта. Імуномодулюючі засоби, наприклад IЛ‑7 та антитіла, які блокують інгібітори Т-лімфоцитів (анти-PD‑1, анти-PD-L1), мають значний потенціал у боротьбі з тяжким сепсисом.
  • Але важливо не забувати, що імунотерапія може бути небезпечною через майбутні негативні наслідки. Йдеться насамперед про стимуляцію надмірної запальної відповіді, яка може призвести до фульмінантного гіперзапалення та швидкої смерті під час сепсису. Тому важливо ідентифікувати хворих на основі імунного статусу і застосовувати імунотерапію персоніфіковано.
  • Нові й унікальні перспективи відкриває генотерапія сепсису. Генетичний профіль окремих пацієнтів дозволяє визначити певні зміни, які характерні для збільшеної чутливості до інфекції. Прогнозується, що в майбутньому вдасться визначити шлях до генетичного управління Т-лімфоцитами для лікування сепсису, оскільки генетично модифіковані Т-лімфоцити можуть бути скеровані проти певних антигенів.
  • При сепсисі генетично модифіковані Т-лімфоцити, резистентні до апоптозу і поліклональні для багатьох патогенів, у тому числі бактеріальні, грибкові та вірусні, можуть бути застосовані для корекції імунної дисфункції. Отже, вчені намагаються створити специфічний імунітет завдяки методам генної інженерії. Чи виправдаються ці оптимістичні прогнози, покаже час.

Список використаної літератури

  •   1)Стаття: Сепсис: патогенез, імунодіагностика та імунотерапія (огляд та власні спостереження)
  • Авторы: Ф.С. Глумчер, В.В. Чоп'як, В.Ю. Федоров 05.11.2018
  • https://health-ua.com/article/39317-sepsis-patogenez-munodagnostika-ta-munoterapya-oglyad-ta-vlasn-sposterezhen
  • 2) Нові методи лікування сепсису 12.06.2018 Підготував В’ячеслав Килимчук
  • Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (32), травень 2018 р.
  • https://health-ua.com/article/37746-nov-metodi-lkuvannya-sepsisu
  • 3) Международное руководство по управлению сепсисом и септическим шоком (Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016) 
  • http://journals.lww.com/ccmjournal/Fulltext/2017/03000/Surviving_Sepsis_Campaign___International.15.aspx
  • 4) СЕПСИС – СИНДРОМ ЧИ ІНФЕКЦІЙНА ХВОРОБА? ЕВОЛЮЦІЯ ДИЛЕМИ Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського (Копча В.С., 2018)
  • 5) Г. П. Козинець 1 , О.Ю. Сорокіна 2 , С.В. Слєсаренко 2 , Ж.В. Філіп2 1 Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ 2 ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», Дніпро, Хірургія України.— 2017.
  • Сучасне визначення сепсису та септичного шоку у хворих з глибокими поширеними опіками.
  • 6) Глумчер Ф.С., Чопяк В.В.* , Федоров В.Ю.* C Е П С И С : П А Т О Г Е Н Е З , І М У Н О Д І А Г Н О С Т И К А Т А І М У Н О Т Е Р А П І Я (ОГЛЯД ТА ВЛАСНІ СПОСТЕРЕЖЕННЯ) Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця *Національний Львівський медичний університет ім. Д.Галицького
  • Біль, знеболення та інтенсивна терапія №3 2018

Дякую За увагу



Поділіться з Вашими друзьями:


База даних захищена авторським правом ©res.in.ua 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка