Модуль Медична генетика Змістовий модуль 1



Скачати 175.09 Kb.
Сторінка3/3
Дата конвертації19.07.2020
Розмір175.09 Kb.
1   2   3

Патогенез


Цей синдром обумовлюється гіперпродукцією андрогенних і естрогенних гормонів, а також їхніх біохімічних метаболітів. Останні мають різну гормональну активність. Кількість виділених стероїдних гормонів безпосередньо залежить від виду патологоанатомічних змін у корі надниркових залоз - гіперплазії або пухлини - і від секреторної активності. Найчастіше він спричинюється природженою дифузною гіперплазією сітчастої зони кори надниркових залоз, рідше - доброякісною або злоякісною пухлиною кори. Синдром може передаватися спадково як рецесивна ознака, при якій носії мають порушений стероїдосинтез. Для природженої форми цього захворювання характерно те, що ознаки його з’являються одразу після народження. Зазвичай переважає секреція андрогенних гормонів, що обумовлює розвиток вірилізму. Внаслідок цього у жінок андрогенна активність розвивається в напрямку гетеросексуалізму, а у чоловіків - ізосексуалізму. Набагато рідше буває переважання підвищеної продукції естрогенів, які обумовлюють розвиток гомосексуальних явищ у жінок, і гетеросексуальних явищ у чоловіків, що виявляються фемінізацією. Відомо, що надниркові залози починають функціонувати ще в період внутрішньоутробного розвитку плода. Через це при адреногенітальному синдромі вироблення надлишку андрогенних і естрогенних гормонів впливає на вже сформований у статевому відношенні плід. Зміни статевої системи, первинних і вторинних статевих ознак тим виразніші, чим раніше під час розвитку плода розвинулася підвищена функція кори надниркових залоз.

При обстеженні таких хворих визначають збільшене виділення з сечею 17-кортикостероїдів.


Лікування


Призначають препарати глюкокортикоїдних гормонів. Призначення глюкокортикоїдів знижує продукцію АКТГ гіпофізом і пригнічує секрецію андрогенів наднирниками, що супроводжується регресією симптомів вірилізації: формуються вторинні жіночі статеві ознаки, з'являються менструації, розвиваються молочні залози та інші ознаки жіночого фенотипу.

Лікування природжених форм адреногенітального синдрому може включати і виконання пластичних операцій з формування зовнішніх статевих органів - резекція клітора, розкриття урогенітального синуса, формування малих статевих губ. Хірургічна корекція, що фемінізує, проводиться не раніше, ніж через рік після початку лікування глюкокортикостероїдами. Під час операції дозу гормонів збільшують.

Встановлення наявності пухлини в наднирковій залозі з клінічними ознаками кортикоестроми служить абсолютним показанням до хірургічного лікування. Об’єм операції залежить від розмірів і характеру росту пухлини. Можна застосувати видалення пухлини або ж епінефректомію.

Клініка, генетика та діагностика синдрому Елерса-Данлоса.



Синдром Э́лерса — Данло́са (синдром Э́лерса — Данло́[1], син. Э-Д; англ. Ehlers-DanlosSyndrome, «гиперэластичность кожи» («Cutis hyperelastica»[2]), несовершенный десмогенез, несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова — Элерса — Данлоса) — это группа наследственных системных заболеваний соединительной ткани, вызванных дефектом в синтезе коллагена. В зависимости от отдельной мутации, серьёзность синдрома может измениться от умеренного до опасного для жизни. Лечения нет, но существует терапия (уход), смягчающая последствия

Симптомы сильно варьируются в зависимости от типа болезни. Тем не менее, в каждом случае они вызваны повреждением или недостатком коллагена типа III. Болезнь как правило поражает суставы, кожу и кровеносные сосуды, с симптомами такими как свободные (плохо прикреплённые), сильно гнущиеся суставы; гладкая или эластичная, легко повреждающаяся кожа; неправильное заживление ран и формирование шрамов; маленькие и хрупкие кровеносные сосуды. Все формы затрагивают суставы, вызываягиперподвижность, они выходят за пределы нормального диапазона движений.[4] В результате люди с «син. Э-Д» более подвержены различным травмам таким как: вывихи, подвывихи, растяжения связок, деформация и иногда разрыв мягких тканей. Так как синдром часто не диагностируется, некоторые случаи принимаются за жестокое обращение с детьми.[5]


Классификация[править | править вики-текст]


В прошлом было более десяти общепризнанных типов «син. Э-Д». В 1997 исследователи предложили более простую классификацию, которая сократила число главных типов до шести и дала им описательные имена.[6] Другие типы условно могут существовать, но о них сообщается только в отдельных семьях или они плохо характеризованы. За исключением типа гиперподвижности, были идентифицированы и отождествлены отдельные мутации — они могут быть точно определены генетическим анализом. Это особенно важно из-за значительной вариативности признаков в индивидуальном рассмотрении, из-за чего может быть перепутана классификация только на симптоматической основе.

По распространенности среди населения:



Имя

Номер

Описание

OMIM

Ген(ы)

Гиперподвижность (Hypermobility)

тип 3

Поражает 1 человека на 10 000 - 15 000, вызван аутосомным доминирующим механизмом. Возникает в результате мутации любого из двух генов, которые вызывают Сосудистый тип и син. Э-Д с дефицитом тенасцина-X, соответственно. Проявляется в гиперподвижности суставов; поражение кожи выражено меньше. Характерны хронические мышечно-скелетные боли.

130020

COL3A1,TNXB

Классический (Classical)

тип 1 и 2

Поражает приблизительно от 2 до 5 человек на 100 000. Затрагивает коллаген типа V, также коллаген типа I.

130000,130010

COL5A1,COL5A2,COL1A1

Сосудистый (Vascular)

тип 4

Поражает приблизительно 1 человека на 100 000. Вызван аутосомно-доминантным дефектом в синтезе коллагена типа III

130050

COL3A1

Кифосколиоз (Kyphoscoliosis)

тип 6

Аутосомно-доминантный дефект, вызывающий недостаток фермента, называемого ЛизинГидролаза[1]. Очень редок; описано немногим более 60 случаев.

225400,229200

PLOD1

Артрохалазия (Arthrochalasis)

типы 7A и B

Поражает коллаген типа I. Крайне редок, описано всего около 30 случаев.

130060

COL1A1,COL1A2

Дерматоспараксис (Dermatosparaxis)

тип 7C

Также крайне редок, описано около 10 случаев.

225410

ADAMTS2

Тип Гиперподвижность[править | править вики-текст]


Прежний тип 3, встречается у 1 человека на 10 000 — 15 000, что делает его самым распространённым вариантом болезни. Признаки и симптомы могут быть не диагностированы (не признаны) врачами или, как правило, ошибочно диагностированы как фибромиалгия и обычно больным не ставят диагноз, пока не проявятся серьёзные осложнения. Диагностика осуществляется, в основном, на клинических наблюдениях. Основные признаки и симптомы включают в себя:

  • Свободные, нестабильные суставы, подверженные: растяжениям, вывихам, подвывихам (частичный вывих), переразгибание суставов

  • Плоскостопие

  • Высокое и узкое нёбо

  • Лёгкие кровоподтёки

  • Легко повреждающаяся бархатно-гладкая кожа

  • Раннее начало остеопороза (обычно проявляется в середине 30 лет)

  • Поражение сердца: в некоторой степени en:Dysautonomia или приобретённый порок сердца (такой как пролапс митрального клапана, что создаёт повышенный риск инфекции (эндокардит) во время операций (также возможно развитие до крайне опасной для жизни степени при пролапсе митрального клапана).[7]

Другие симптомы и осложнения могут включать в себя:

  • Низкая плотность костей (остеопения) — предшественник остеопороза

  • Мышечная слабость, часто усугубляется холодной погодой

  • Деформации позвоночника, такие как: сколиоз (искривление позвоночника), кифоз (горб в грудном отделе), en:Tethered spinal cord syndrome, en:Basilar invagination (cranial settling), а также Мальформация Арнольда — Киари (поражение продолговатого мозга, мозжечка выраженные затылочными болями, нарушениями глотания, атаксией и другими симптомами)[8]

  • Функциональные расстройства кишечника (функциональный гастрит, синдром раздражённого кишечника)

  • Сдавление нервов (синдром запястного канала, парестезия, невралгия тройничного нерва)

  • Болезнь Рейно

  • Миалгия (боль в мышцах) и артралгия

  • Чрезмерная усталость

  • Преждевременный разрыв амниона (выкидыш) во время беременности en:Premature rupture of membranes

  • Младенцы с гипервподвижностью суставов имеют слабый мышечный тонус (мышечная гипотония), который может задержать развитие таких моторных навыков как самостоятельное присаживание, вставание и хождение.

Боль, сопутствующая этому состоянию, является серьёзным осложнением.

Классический тип[править | править вики-текст]


При старой системе классификации он был разделён на два типа: тип I (тяжёлый) и тип II (умеренный). Поражает приблизительно от 2 до 5 человек на 100 000, и является вторым по распространённости. Поражает коллаген V и I типа. Важные симптомы затрагивают кожу и суставы. Больные как правило проявляют:

  • гладкая, сильно эластичная, легко ранимая кожа

  • уродливые или необычайно обширные шрамы, особенно на лбу, коленях, локтях и подбородке

  • гиперподвижные суставы имеют тенденцию к вывихам, растяжению связок и подвывихам (обычно в коленной чашечке, в плече, в пястно-фаланговомсуставе en:Metacarpophalangeal joint, и в височно-челюстном суставе

  • Из-за сниженного мышечного тонуса, у младенцев может быть нарушено развитие моторных навыков

  • Дети могут иметь склонность к развитию грыжи или смешению любого внутреннего органа.

В настоящее время не существует определённого теста для диагностики этого типа синдрома. И ДНК анализ и биохимические исследования используются для выявления пораженных болезнью. В некоторых случаях биопсия кожи была признана полезной при постановке диагноза. К сожалению эти тесты не достаточно надёжны, чтобы выявить всех больных. Если в семье есть несколько больных членов, то можно провести внутриутробную ДНК диагностику.

Сосудистый тип


Поражает приблизительно 1 человека на 100 000, вызван аутосомным доминантным дефектом в синтезе коллагена типа III. В старой системе классификации имел номер IV, этот тип является самой опасной разновидностью синдрома. Проведенные исследования определяют ожидаемую продолжительность жизни примерно в 48 лет. Тем не менее, эта цифра вероятно искажена и основана на факте, что этот тип (как все остальные типы синдрома) значительно не выявлен, и высокая пропорция смертельных случаев вызвана посмертным диагностированием. Повышение осведомлённости среди врачей и населения может помочь сделать эту цифру более точной, и сократить число преждевременных смертей. Признаки и симптомы:

  • Гиперподвижность, наиболее очевидна на пальцах рук и ног

  • Хрупкие стенки сосудов оболочек органов и нежной кожи, имеют склонность к разрыву или образованию аневризмы

  • Больные как правило имеют тонкую, бледную и прозрачную кожу (можно видеть вены на груди)

  • Артериальная/кишечная/маточная хрупкость или трещины, разрывы

  • обширные кровоподтёки

  • Некоторые пациенты выражают характерные черты лица (большие глаза, маленький подбородок, тонкий нос и губы, мягкие уши) и имеют маленький рост

В результате возможности маточного разрыва, беременность может оказаться опасной для жизни. Доступно лабораторное тестирование. Кожная биопсия может служить доказательством аномальной структуры коллагена. Этот биомеханический анализ выявляет более 95 % случаев. Лабораторное тестирование рекомендуется лицам имеющим два или более значительных симптома. ДНК анализ может выявить изменения в пределах гена COL3A1. Эта информация может помочь при предродовой генетической консультации, когда один из родителей был диагностирован и известна его генетическая мутация или был продемонстрирован биомеханический дефект.

Тип кифосколиоз


В прежней классификации тип VI. Он очень редок, обнаружено немногим более 60 случаев, передаётся аутосомно-рецессивным механизмом. Основным симптом является общая нестабильность (непрочность) суставов. У младенцев наблюдается слабый мышечный тонус, задержка в развитии моторных навыков, прогрессирующее в течение жизни ненормальное искривление позвоночника сколиоз, при котором обычно больные не могут ходить к 20 годам. Легко ранимые глаза и кожа, также вероятна уязвимость кровеносных сосудов. Наблюдаются: спонтанная отслойка сетчатки, кровоизлияния встекловидное тело, разрывы глазного яблока и роговицы, склер. Также у костей может быть снижена плотность. Существует четыре основных медицинских критерия при диагностике этого типа. Это гиперподвижные суставы, слабый мышечный тонус у новорождённых, прогрессирующий с рождения сколиоз и хрупкие (уязвимые) глаза, что может придать голубоватый оттенок склерам или вызвать разрыв глаза. Вызван изменениями в хромосоме 1 гена PLOD, который кодирует фермент Лизин Гидролаза[2]. Возможен лабораторный тест, в нём измеряется содержание в моче hydroxylysyl pryridinoline’а. Он крайне чувствителен и специфичен для данного типа синдрома, рекомендуется младенцам с тремя и более основными симптомами. Внутриутробный анализ применяется, если известно о существующем риске: диагностированы больные члены семьи, имеющие положительные результаты тестирования. Вышеупомянутый амниоцентез может быть выполнен, если зародышевые клетки берутся из амниотической жидкости и измерена активность фермента
Клініка, генетика та діагностика онкогенетичних синдромів.

Онкогенетичні синдроми (ОГС) - такі моногенні чи хромосомні хвороби, при яких пухлина розвивається в результаті двох послідовних мутацій - термінальної і соматичної. ОГС є генетично гетерогенною групою хвороб, при яких ризик розвитку пухлин у 100-1000 разів вищий, ніж у популяції. Вони трапляються у 7-10% хворих з пухлинним ураженням. Описано та виділено більше 300 онкогенетичних синдромів (Гречаніна О.Я., 1998).


У результаті множинних мутацій проходять зміни в генах, що призводять до виникнення раку (вперше на це звернена увага Френсіса Рауса в 1909 році, Нобелівська премія в 1966 році). Для ракових клітин характерними є: іммортилізація – коли клітини продовжують нескінченно ділитися  (в нормі близько 50 разів і гинуть), трансформація - у ракових клітин немає нормальних меж росту та поділу, метастазування, здатність рухатися з місця утворення та входити в інші тканини. Пухлина вважається доброякісною доти, поки не набуває здатності створювати метастази.

Існуюча класифікація раку, що ґрунтується на етіологічному принципі, поділяє рак на чотири групи:

1 - спадкові форми, викликані мутацією (зміною спадкового апарату);

2 - мультифакторіальні форми, в основі яких лежить взаємодія спадкової схильності і впливу навколишнього середовища;

3 - пухлини, що виникають унаслідок спонтанних мутацій у соматичних клітинах;

4 - пухлини, що виникають під впливом мутагенів і канцерогенів (фізичних, біологічних, хімічних).

Перший вказав на «змінену спадковість» при раку В.В.Вrос (1869), простеживши за родоводом своєї дружини, у якому 10 з 24 жінок померли від раку молочної залози. Минуло майже 70 років, поки дослідники повернулися до вивчення генетики раку. Але їх спіткала невдача: закономірності його успадковування не підпорядковувалися законам Менделя. Після чого утвердилася думка, що рак виникає внаслідок впливу факторів навколишнього середовища. Боротьба двох уявлень про етіологію раку - мутаційної і вірусної теорій виникнення злоякісних пухлин - була драматичною. Накопичувалося дедалі більше відомостей про те, що існують сім’ї зі схильністю їх членів до розвитку раку. У таких сім’ях ризик захворіти на рак у десятки разів більший, ніж у популяції.

A.J. Knudson та L.С. Strong (1972) обрали для вивчення етіології, патогенезу і генетики раку вдалу модель – дитячі ембріональні пухлини. Серед них найбільш показовою виявилася ретинобластома, яка є злоякісною пухлиною сітківки ока нейро - ектодермального походження. Трапляється переважно в дітей (у дорослих - лише у поодиноких випадках) з частотою 1 на 15000 - 20000. Успадковується за автосомно-домінантним типом. У третині випадків ретинобластома є спадковою. Про спадкову форму можна говорити, якщо уражені обидва ока, а в сім'ї, крім одного пробанда, є ще й інші хворі. Підтвердженням спадкового характеру пухлини є її розвиток у період до одного року життя дитини. Виявлено, що у деяких дітей з ретинобластомою спостерігається втрата (делеція) довгого плеча 13-ї хромосоми (13ql4), близько до цього локусу розміщуються локуси, відповідальні за синтез естерази D і лактатдегідрогенази. Основними клінічними проявами ретинобластоми є світіння зіниць (біло-жовтий рефлекс із очного дна - «котяче око»), косоокість, в’яла реакція зіниці на світло, зниження зору аж до сліпоти. У третині випадків ураження двобічне, спочатку вражається одне око, а через кілька місяців (а іноді й років) - друге. Характерним для ретинобластоми є відкладення у ній кальцію. Нерідко кальцифікація спостерігається і за межами пухлини. Ускладненнями ретинобластоми є відшарування сітківки, вторинна глаукома, туберкульоз ока. Можливі метастази у багато інших органів. Однак у разі раннього виявлення пухлини можливе клінічне одужання.

Ретинобластома стала тією хворобою, глибоке вивчення якої дало змогу зробити основні відкриття з генетики спадкових форм раку. Так, у людини на прикладі ретинобластоми була виявлена генна конверсія - модифікація одного з двох алелей іншим, в результаті чого гетерозигота Аа не стає гомозиготою АА. Вінклер назвав це явище фізіологічною взаємодією алелей. При ретинобластомі простежений також ефект геномного імпринтингу, однобатьківської дисомії, за яких експресія генів залежить від їх належності в одних випадках батькові, в інших – матері.

Однією з проблем сучасної генетики є пояснення ознак і станів, що не успадковуються за менделівським типом. Перше пояснення було одержане завдяки поширенню знань про геномний імпринтинг (ГІ). Цей феномен пояснив значні розходження, одержані під час спостереження за станами, генетична передача й експресія яких не узгоджуються з концепцією моногенного успадковування. Стосовно хромосом цей термін використаний для опису вибіркової елімінації хромосом батька. Пізніше термін ГІ використовувався для позначення різної експресії генетичного матеріалу як на хромосомному рівні, так і на рівні алельних генів, коли ця експресія залежала від того, хто був джерелом генетичного матеріалу - батько чи мати.

Для онкогенетичних синдромів характерне поєднання хромосомної нестабільності, імунної дефектності й високої схильності до розвитку раку.

На підставі вивчення онкогенетичних синдромів побудовано модель раку: у ДНК нормальних клітин є нуклеотидні послідовності, які кодують білки, що беруть участь у рості, розвитку і диференціації клітин. Якщо у ці ділянки ДНК вбудовується вірус, він трансформує зазначені нуклеотидні послідовності ДНК господаря і починає виробляти вірусспецифічні білки. Нормальний компонент клітини, який відає її розвитком - протоонкоген - перетворюється на онкоген. Копії вірусного онкогена, у свою чергу, вбудовуються у різні ділянки геному і викликають ракову трансформацію клітин. Нерідко в РНК - матриці онкогена чи його дезоксирибонуклеїновій копії - виникають точкові мутації. Вони також можуть спричинити синтез аномального білка і перетворення клітини на малігнізовану. Однак вказаного вірусного чи мутагенного впливу на геном людини недостатньо для початку розвитку злоякісної пухлини. Природа передбачила захист протоонкогена або блокаду онкогена у разі впливу негативних факторів навколишнього середовища. Ця блокада представлена особливими нуклеотидними послідовностями ДНК, які називаються антионкогенами, або нормогенами. Доти, поки геном стабільний і ніщо не порушує послідовності чергування нуклеотидів у ділянці нормогена, організм захищений від малігнізації.

До онкогенетичних синдромів відносять:

- хромосомні хвороби, у тому числі синдроми Шерешевського -Тернера і Клайнфельтера, хромосомні синдроми, пов’язані зі структурними (синдроми Беквіта - Відемана, Лангера - Гедеона) та мікроструктурними аномаліями, факоматози (гарматози) - туберозний склероз, нейрофіброматоз, синдроми Луї - Бар, Кліппеля - Треноне - Вебера, хвороби Штурге - Вебера, Рандю - Ослера і Гіппеля - Ліндау;

- спадкові захворювання шкіри (пігментна ксеродерма, епітеліома Брока, бульозний епідермоліз, природжений дискератоз);

- спадково зумовлені ураження шлунково-кишкового тракту (кератоз долонь і підошов та рак стравоходу; сімейний поліпоз кишечника; синдром Гарднера; синдром Тюрко; генералізований юнацький поліпоз; поліпоз товстої кишки з множинними пухлинами сальних залоз; фіброматоз ясен);

- спадкові ураження опорно-рухового апарату (множинна деформуюча суглобна хондродисплазія; хвороба Педжета; чарубізм - прогресуюче збільшення нижньої частини обличчя);

-  спадкові захворювання ендокринної системи (дисгенезія гонад, тестикулярна фемінізація, множинний ендокринний аденоматоз);

- спадкові порушення обміну (тирозинемія, альбінізм, глікогеноз, фруктоземія, целіакія, синдром Жильбера).
Геномний імпринтинг. Визначення поняття.

Геномний імпринтинг — це явище, що полягає у відмінності експресії деяких генів в залежності від того, яке вони мають походження — материнське, чи батьківське. Тобто для частини генів активною є тільки копія успадкована від матері (наприклад H19 та CDKN1C), для інших — тільки від батька (наприкладІФР-2). Геномний імпринтинг — це одна із форм неменделівського успадкування, воно пов'язане ізепігенетичними явищами, тобто забезпечується метлюванням ДНК або модифікацією білків гістонів і не супроводжується зміню послідовності нуклеотидів.[1]

Найбільше прикладів імпринтованих генів було виявлено в організмів, що мають так званий«плацентарний характер» ембріонального розвитку: у плацентраних ссавців та квіткових рослин. Проте окремі випадки знайдені також і в комах (сціарид та плодової мушки), нематод 


Пояснення явища геномного імпринтингу[ред.  ред. код]


Диплоїдність вважається еволюційно «вигідною» ознакою, оскільки в організму, що має дві копії певного гену, вони завжди «підстраховують» одна одну, отримавши дефектний ген від одного з батьків особина все ще має шанс на нормальну життєдіяльність завдяки копії отриманій від іншого. Геномний імпринтинг є формою моноалельої експресії генів, за якої описана перевага диплоїдності повністю нівелюється, а отже це явище повинно надавати організмам якусь альтернативну — і сильнішу — селективну перевагу, або мати інше еволюційне пояснення. Біологічна роль геномного імпринтингу досі не з'ясована, на її пояснення було запропоновано кілька гіпотез.

Підвищення здатності до еволюціонування[ред.  ред. код]


Одне із пояснень біологічної ролі геномного імпринтингу припускає, що це явище може підвищувати здатність організмів еволюціонувати. Завдяки імпринтингу алель певного гену одне або кілька поколінь може залишатись «в тіні», тобто зовсім не впливати на фенотип організму. За таких умов він не зазнаватиме селекційного тиску, і в ньому зможе накопичитись певна кількість мутацій. Автори гіпотези вважають, що таким чином темпи еволюції можуть збільшитись, оскільки інколи для пристосувальних змін необхідне поєднання двох або більшої кількості мутації, які самі по собі були б летальними.

Ця гіпотеза має ряд недоліків: по-перше, підвищення темпів еволюції вигідне тільки для цілої групи організмів, а не для кожної особини окремо, тому не зрозуміло, яким чином воно могло вперше встановитись у певній групі і що може перешкоджати індивідуумам ревертувати до біалельної експресії генів. По-друге, для алелів із рецесивними мутаціями геномний імпринтинг не тільки не збільшує кількості поколінь, впродовж яких вони не зазнають дії добору, а навпаки — зменшують її. По-третє, ця гіпотеза не дозволяє передбачити які саме гени підлягатимуть імпринтингу і в якої саме статі.[4]


Бомба вповільненої дії яєчників[ред.  ред. код]


Вамуза та Менн запропонували на пояснення геномного імпринтингу гіпотезу, яку вони назвали «англ. ovariantimebomb» (OTB) — бомбою вповільненої дії яєчників. Згідно з цим підходом імпринтинг покликаний зменшити імовірність злоякісного переродження клітин зародкової лінії у жінок. Інколи незапліднені ооцити починають спонтанно розвиватись, внаслідок чого виникають яєчникові тератоми, проте, зазвичай такі пухлини є відносно доброякісними, через те, що утворені клітини не можуть диференціюватись в інвазивний трофобласт. Для розвитку трофобласту необхідні гени батька. Автори OTB вважають, що основна роль геномного імпринтингу — «вимкнути» в ооцитах гени, що відповідають за розвиток трофобласту, щоб запобігти утворенню злоякісних тератом. Оскільки у сперматозоїдах ці гени «увімкнуті», після запліднення зможе відбуватись нормальний розвиток.

Хоча ця гіпотеза дає поясення імпринтингу генів, що відповідають за ріст трофобласта, у материнському геномі, і генів, що відповідають за пригнічення трофобластного росту, — у батьківському, проте значення вимкнення не пов'язаних із цими процесами генів, залишається незрозумілим. Автори припускають, що вони могли просто випадково «попасти під гарячу руку» внаслідок неадекватного розпізнавання потрібних генів машинерією імпринтингу. Крім того, ця гіпотеза не може пояснити геномного імпринтингу в організмів із неінвазивною плацентою, наприклад у овець.[4]


Родинна теорія геномного імпринтингу


Найбільше визнання має так звана «родинна теорія» (англ. kinshiptheory, див. також родинний добір) або теорія конфлікту, яка стверджує, що це явище є наслідком «еволюційної битви статей». Імпринтинг характерний переважно для плацентраних ссавців та квіткових рослин, при чому йому підлягають у великій мірі гени необхідні для ембріонального розвитку. Припускається, що геном батька більше «зацікавлений» у тому, щоб ембріони росли великими (адже з кожна особина намагається поширити свої гени, а великі і здорові діти матимуть більше шансів на виживання), геном матері більше «зацікавлений» у тому, щоб зародки не виростали надто великими, бо це може негативно позначитись на здоров'ї самої самиці. Тому в батьківському геномі ген, що відповідає за ріст увімкнутий, а в материнському — вимкнутий[1].

Основним автором родинної теорії геномного імпринтингу є Девід Гейґ (англ. DavidHaig), вона базується на концепції включної пристосованостізапропонованій Гамільтоном. Згідно з цим підходом пристосувальна цінність гену обраховується як сума ефекту його експресії в організму, що несе цей ген, та ефектів на інші організми помножених на їх спорідненість з особиною носієм. При цьому спорідненість можна поділити на дві складові — спорідненість по материнській лінії (rm) та спорідненість по батьківській лінії (rp), наприклад для зведеного брата по материнській лінії r=1/4, що є середнім арифметичним між rm = 1/2 та rp=0[4].

Хвороби геномного імпринтингу. Етіологія, патогенез, клінічні формиСиндроми Ангельмана та Прадера-ВілліПрикладом явища геномного імппринтингу у людини є успадкування синдромів Ангельмана і Прадера-Віллі. Перший проявляється у сповільненні фізичного та розумового розвитку, порушенні сну, приступах, різких рухах, також хворі часто усміхаються, сміються і поводять себе так, наче вони загалом щасливі. Другий синдром полягає у відсутності контролю за споживанням їжі, внаслідок чого хворі часто переїдають і хворіють ожирінням, а також у зниженому тонусі м'язів, сколіозі, підвищеній сонливості, зниженій активності статевих залоз тощо. Обидва синдроми викликаються однією і тією ж мутацією: делецією у ділянці 15q11q13. У 1989 році Ніколлс та колеги з'ясували, що синдром Прадера-Віллі виникає внаслідок делеції у 15-ій хромосомі батьківського походження, в той час як Ангелмана — у хромосомі материнського походження.[3]

Успадкування гену ІФР-2


Інший приклад геномного імпринтингу — успадкування гену інсуліноподібного фактору росту-2 (ІФР-2), необхідного для пренатального росту (миші, що не експресують цього гену народжуються вдвічі меншими за звичайних). Для фенотипу важливою є тільки батьківська копія цього гену, оскільки тільки вонатранскрибується. Таким чином миші, що успадкували дефектний ген від батька будуть карликовими, в той час як дефектний ген успадкований від матері ніяк не впливатиме на розмір потомства.[1]

Імпринтиг батьківського гену ІФР-2 забезпечується метилюванням ДНК, хоча ця модифікація зазвичай викликає пригнічення експресії певного гену, в цьому випадку вона навпаки активує його. Модифікується не самструктурний ген і не його промотор, а так званий ізоляторний елемент поблизу структурного гену. До цієї послідовності в неметильованому стані приєднується білок CTCF, що перешкоджає взаємодії гену ІФР-2 ізенхансерною послідовністю. Якщо ізоляторний елемент метильований, то така комунікація стає можливою, через те, що приєднання CTCF не відбувається, відповідно експресія гену ІФР-2 відбувається дуже активно.[1]


Змістовий модуль 5. Хромосомні хвороби.

Хромосомні хвороби. Визначення поняття. Етіологія та класифікація.


Хромосомні хвороби


Сьогодні відомо понад 700 хромосомних захворювань. До них відносяться такі патології, які спричинюються структурними порушеннями (абераціями) окремих хромосом або зміною їх кількості. Ці хвороби виникають в результаті порушень процесу утворення гамет одного із батьків (нерозходження тієї чи іншої пари гомологічних хромосом у процесі мейозу). Такі аномалії майже не успадковуються (всього 3-5%), а виникають щоразу заново.

Характерно, що хромосомні порушення зумовлюють близько половини всіх викиднів та 7% мертвонароджених.

Загальною особливістю всіх форм хромосомних хвороб є множинність ураження. Це черепно-лицьові дефекти, вроджені вади розвитку внутрішніх органів і частин тіла, сповільнений внутрішньоутробний та постнатальний ріст і розвиток, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем.

Патогенез хромосомних хвороб починається на ранній стадії ембріогенезу, тому при народженні всі основні вади розвитку вже в наявності (окрім вад розвитку статевих органів).

Доречно зауважити, що 2/3 хромосомних аномалій складають аномалії статевих хромосом. Частота синдромів, пов’язаних з порушеннями будови чи кількості хромосом Х та Y, складає 5:1000 новонароджених. Характерно, що у випадку аномалій статевих хромосом спостерігається відсутність численних вад розвитку та розумової відсталості, які типові для аномалій аутосом. За патології хромосом Х та Y лише 1% хворих мають затримку розумового розвитку. До того ж вона виражена менше, ніж при аномаліях аутосом.

Варіації в проявах патології можуть бути дуже широкими: від летального ефекту до незначних відхилень в розвитку. Так, 60-70% випадків трисомії 21-ої хромосоми закінчуються загибеллю на ембріональній стадії, в 30% випадків народжуються діти з синдромом Дауна з широко варіюючими клінічними проявами. За моносомії по Х-хромосомі (синдром Шерешевського-Тернера) розвивається лише 10% зародків (інші гинуть), а якщо враховувати ще доімплатаційну загибель зигот Х0, то живі новонароджені з синдромом Шерешевського-Тернера складають тільки 1%.


Ефекти хромосомних аномалій в онтогенезі.

Патогенез хромосомних хвороб.

Загальна характеристика хромосомних хвороб.

Клініко-генетична характеристика синдрому Патау.

Синдром Патау

   Синдром Патау - це хромосомна аномалія, синдром при якому у пацієнта є додаткова 13 хромосома, у зв'язку знерозходженням хромосом під час мейозу (також відомий як трисомія 13 і трисомія D). Деякі з них викликаніробертсонівською транслокацією. Додаткова 13 хромосома порушує нормальний хід розвитку дитини, спричиняючи дефекти серця і нирок, окрім інших особливостей, характерних для синдрому Патау. Як і всі хвороби викликані нерозходженням (такі як синдром Дауна та синдром Едвардса), ризик виникнення цього синдрому у потомства збільшується з віком матері при вагітності (в середньому приблизно з 31 року). Синдром Патау уражає приблизно 1 особу з 10000 новонароджених.


    Причини

   
    У більшості випадків причиною появи синдрому Патау є трисомія 13, яка означає, що кожна клітина тіла має три копії13 хромосоми замість звичайних двох. Крім того, бувають випадки (їхня частка дуже незначна), коли лише деякі клітини організму мають додаткову копію хромосоми внаслідок змішаної популяції клітин з різним числом хромосом; такі випадки називають мозаїчним синдромом Патау.


   Дане захворювання може також виникати, коли частина 13 хромосоми прив'язується до іншої хромосоми(транслокується) до або в момент зачаття. Уражені люди мають дві копії 13 хромосоми, плюс додатковий матеріал з неї, підключений до іншої хромосоми. З транслокацією, людина має часткову трисомію 13 хромосоми, у зв’язку з чим фізичні ознаки синдрому часто відрізняються від типового випадку.


    У більшості випадків синдром Патау не успадковується, а виникає як випадкова подія в процесі формування статевих кліток (яйцеклітин і сперматозоїдів). Помилка в діленні клітин, яка називається нерозходженням, вона може призвести до появи репродуктивних клітин з аномальним числом хромосом. Наприклад, яйцеклітина чи сперматозоїд можуть отримати додаткову копію хромосоми. Якщо одна з цих атипових статевих клітин буде залучена у генетичній структурі дитини, дитина матиме додаткову 13 хромосому у кожній з клітин організму. Мозаїцизм синдрому Патау також не успадковується, а виникає як випадкове порушення при діленні клітин на початку розвитку плоду.

 

   Синдром Патау може бути успадкований у зв’язку з транслокацією. Неуражена людина може нести змінений генетичний матеріал між 13 та іншими хромосомами. Ця перебудова називається збалансованою транслокацією, оскільки не було отримано додаткового матеріалу з 13 хромосоми. Люди, які є носіями даного типу знаходяться у зоні підвищеного ризику народження дітей з цим захворюванням, хоча вони не мають ознак синдрому Патау.




    Прояви і фізичні ознаки
   
    Плід, який виживає протягом вагітності і народження, має наступні відхилення

Нервова система:

- відхилення психічного та моторного розвитку;


- мікроцефалію
;
- голопрозенцефалію (порушення формування півкуль мозку);
- структурні дефекти очей, в тому числі мікрофтальмію, аномалію Пітерса, катаракту, колобому, дисплазію або відшарування сітківки, сенсорний ністагм, коркову втрату зору і гіпоплазію зорового нерва;
- менінгомієлоцелє
 (спинномозковий дефект). 

Кістково-м'язеві та шкірні: 

полідактилія («зайві пальці») 


- низько посаджені та деформовані вушні раковини; 
- виступаюча п’ятка; 
- деформація ноги, стопа має вигляд гойдалки; 
- омфалоцеле
 (черевний дефект, пупкова грижа); 
- аномальний вигляд кисті; 
- перекриття пальцями великого пальця; 
- вроджена відсутність шкіри (відсутні ділянки шкіри / волосся);
вовча паща, заяча губа (розщеплення піднебіння). 

Урогенітальні: 

- аномальні геніталії; 


- дефекти нирок. 

Інші: 

- вади серця (дефект міжшлуночкової перегородки) ; 


- одна пуповинна артерія. 

   
   Ризик повторення

    Якщо один з батьків є носієм транслокації, то шанси пари зачати дитину з трисомією 13 становлять менше 1% (менше, ніж при синдромі Дауна).



    Лікування

    Медичне лікування дітей з трисомією 13 планується у кожному конкретному випадку окремо і залежить від індивідуального стану пацієнта. Лікування синдрому Патау зосереджується на конкретних фізичних проблемах, з якими народжується дитина. Багато дітей борються за виживання в перші кілька днів або тижнів свого життя через важкі неврологічні проблеми або складні дефекти серця. Хірургія може бути необхідною для усунення вад серця, заячої губи і вовчої пащі. Для реалізації свого потенціального розвитку пацієнтам необхідна допомога логопеда, а також фізична та професійна терапія.




 ПрогнозПонад 80% дітей з синдромом Патау помирають протягом першого місяця життя.

Клініко-генетична характеристика синдрому Едвардса.



Синдром Едвардса або трисомія за 18 хромосомою — генетичне захворювання. Це найпоширеніша трисомія післяСиндрому Дауна. Трисомію за групою Е вперше описав Едвардс у 1969р.Серед новонароджених синдромом зустрічається з частотою близько 1:7000, дівчатка хворіють у 3 рази частіше, ніж хлопчики . І.В.Лур'є, Г.І Лазюк висловлюють думку про про стабілізуючу дію Х-хромосоми, під час аберації 18 пари , тоді як зиготи з трисомією 18, що мають чоловічий генотип,елімінуються. Можливо також частіше запліднення яйцеклітини із зайвою копією 18-ї хромосоми сперматозоїдом, що має Х-хромосому. Середній вік матері 32,5 роки, батьків - 35 років. Тривалість вагітності перевищує норму ( в середньому 42 тижні ), діагностують слабу активність плода, багатоводдя, плацента малих розмірів, часто виявляється тільки одна пупкова артерія.Частина дітей народжується в стані асфіксії, з дуже низькою масою тіла і різкою гіпотрофією. Фенотипні прояви синдрому Едвардса досить характерні. Череп доліхоцефалічний, здавлений з боків. і низьким чолом і широкою виступаючою потилицею; іноді зустрічається мікроцефалія або гідроцефалія. Надочні валки згладжені, очні щілини вузькі, спостерігається епіканг, птоз, зустрічається очна патологія, мікрофтальмія, колобома, катаракта. Перенісся втиснене, але спинка носа тонка, виступає, вушні раковини розташовані дуже низько, часто відсутні мочка і козелок. недорозвинення завитка і протизавитка. Характерна мікроретрогнатія. Рот маленький, трикутної форми з короткою верхньою губою; піднебіння високе, іноді з щілиною, шия коротка, часто з крилоподібною складкою.

Відзначаються різноманітні аномалії опорно-рухового апарату: грудна клітка розширена, груднина вкорочена, таз вузький, кінцівки деформовані, обмежена рухливість в кульшових суглобах, описані вивихи стегна. Кисті та пальці короткі, дистально розташований і гіпоплазований 1 палець кисті, згладжений тенар. Пальці стиснуті в кулак за тином "флексорної аномалії"": II і V пальці розташовані поверху і прикривають притиснуті до долоні III і IV пальці. Перший палець стопи короткий і широкий, синдактилія II і III пальців. Типова для трисомії 18 форма стопи у вигляді "гойдалки". Характерна загальна м'язова гіпотонія. У хлопчиків часто зустрічається крипторхізм, гіпосподія. гіпертрофія клітора у дівчаток.

Інтелектуальний дефект відповідає олігофренії на стадії ідіотії або глибокої імбецильності, і тільки в поодиноких випадках мозаїчного варіанту хромосоми 18 розумова відсталість слабше виявлена. Часто у таких хворих розвивається судомний синдром.

Дерматогліфічна картина при синдромі Едвардса має декілька відмінних ознак: велика частота дуг на подушечках пальців рук (приблизно в 10 разів виша, ніж у популяції), часто відсутня дистальна згинальна складка на пальцях, у третини хворих виявляється поперечна долонна борозна, кількість гребінців збільшена, осьовий трирадіус зазвичай розташований дистально.

На аутопсії при синдромі Едвардса знаходять велику кількість вад розвитку майже всіх органів і систем. З різною частотою зустрічаються аномалії ЦНС: недорозвинутість мозолистого тіла, мозочка, атрофія мозкових звивин. Майже 95 % пацієнтів з синдромом Едвардса мають вади серця та великих судин, найчастіше зустрічається дефект міжшлуночкової перегородки і незарощення артеріальної протоки. Близько половини всіх випадків трисомії 18 супроводжуються уродженими аномаліями органів травлення: порушення розміщення кишківника. дивертикул Меккеля. різке звуження стравоходу або анального отвору. З такою ж частотою зустрічаються вади розвитку сечостатевої системи - сегментована або підковоподібна нирка, подвоєння сечоводів, недорозвинутість яєчників.

Під час цитогенетичного обстеження у 80 % випадків виявляють трисомію 18, а в 10 % хворих - мозаїцизм. Описано випадки транслокаційного варіанту, подвійної анеуплоїдії типу 48, ХХУ +18 за участю трисомного за хромосомою 18 клону.

Прогноз для життя несприятливий, середня тривалість житія хлопчиків 2-3 міс, дівчаток - 10 міс. Помирають 30 % хворих впродовж першого місяця життя, до року доживають лише 10 % хворих. При мозаїчних варіантах прогноз для життя дещо кращий.
Клініко-генетична характеристика синдрому Дауна.

 Синдром Дауна є хромосомним розладом, який характеризується наявністю додаткової копії генетичного матеріалу на 21-ій хромосомі, в усій (трисомія 21) або в певній її частині (наприклад, через транслокацію). Ознаки і важкість захворювання внаслідок наявності зайвої копії сильно варіюється в залежності від людини, її генетичної історії і чистої випадковості. 

    Синдромом Дауна хворіє 1 особа з 733 народжених. Статистично ця хвороба частіше зустрічається серед дорослих батьків (як матері так і батька) за рахунок збільшення мутагенного впливу на репродуктивні клітки деяких батьків зрілого віку. Інші фактори можуть також відігравати свою роль. Синдром Дауна зустрічається у всіх людських популяціях, аналогічні розлади були виявлені також в інших видів, таких як шимпанзе і миші.

 

   Часто синдром Дауна пов'язаний з деякими порушеннями когнітивних здібностей та фізичного розвитку,ісупроводжується певним набором характерних рис обличчя хворого. В уражених людей, як правило, когнітивні здібності розвинуті нижче середнього рівня, а їх інвалідність, часто, змінюється від легкої до помірної. Відомо багато випадків, коли діти з синдромом Дауна, які отримали підтримку сім'ї, пройшли відповідну терапію і навчання, закінчували середню школу і коледж і успішно працювали. Середній рівень IQ хворих дітей становить близько 50, в порівнянні з IQ здорових дітей, який становить 100. Лише невелика частка пацієнтів має дійсно високий (важкий) ступінь розумової відсталості.



 

      Багато із загальних фізичних особливостей синдрому Дауна можуть також з'явитися у людей зі стандартним набором хромосом, у тому числі:


 
    - мікрогенія (ненормально маленьке підборіддя), 
    - незвично кругле обличчя, 
    - макроглосія (виступаючий або надто збільшений язик), 
    - мигдалеподібна форма очей викликана епікантусом повіки, 
    - похилена вверх очна щілина (відстань між верхньою і нижньою повіками), 
    - короткі кінцівки, 
    - одна поперечна складка на долоні (замість двох складок) , 
    - поганий м'язовий тонус
    - більший від нормального простір між першим і другим пальцями на ногах. 

     Побоювання щодо здоров'я людей з синдромом Дауна включають більш високий ризик наявності вроджених вад серця, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, рецидивуючих інфекцій вуха, обструктивного апное під час сну, і дисфункції щитоподібної залози.

    Інтервенція у ранньому дитинстві, скринінг загальних проблем, індивідуальне лікування, підтримка сім'ї та професійна підготовка можуть поліпшити загальний розвиток дітей із синдромом Дауна. Освіта і належний догляд значно покращують якість життя, незважаючи на генетичні обмеження.

 

     Ознаки і симптоми


 

    Синдром Дауна може виникнути через вплив декількох генетичних механізмів, що в свою чергу призводить до того, що ознаки і симптоми розвитку захворювання відрізняються в кожному окремому випадку через вплив генетичних факторів та навколишнього середовища. До народження, не можливо передбачити того, які симптоми, будуть розвиватися у дитини з синдромом Дауна.


 

  Зазвичай, у людей з синдромом Дауна проявляються всі або деякі з нижче перелічених фізичних характеристик:


  

- мікрогенія (microgenia) (аномально маленьке підборіддя);

- епікантус (вертикальна шкірна складка, що прикриває медіальний кут очної щілини) – 80%;

- гіпотонія м'язів (слабкий м'язовий тонус) – 80%;

- пласке перенісся;

- поперечна долонна складка-45%;

- висунутий язик (через особливу будову ротової порожнини та збільшений біля мигдалин язик) або макроглосія – 65%;

- коротка, широка шия – 45%;

- білі плями на райдужці, відомі як плями Брушфільда – 25%;

- надмірна слабкість, у тому числі нестабільність атланто-осьового суглобу;

- аномальна відстань між першим і другим пальцями;

- клинодактилія 5-го пальця (викривлений мізинець) - 60%;

-   більше число ліктьових петель (суттєво змінена дерматогліфіка);

-    «плоске обличчя» - 90%;

-    брахіцефалія (аномальне вкорочення черепа) - 81%;

- шкірна складка на шиї у новонароджених - 81%;

- гіперрухливість (гіпермобільність) суглобів - 80%;

-        плоска потилиця - 78%;

-        короткі кінцівки - 70%;

-    брахімезофалангія (укорочення всіх пальців через поганий розвиток середніх фаланг - 70%;


-    катаракта у віці старшому 8 років - 66%;

-        зубні аномалії - 65%;

-       «готичне» піднебіння - 58%;

-        вроджені вади серця - 40%;

-        страбізм (косоокість) - 29%;

-        деформація грудної клітки - 27%;

-        епілептичний синдром - 8%;

-        стеноз або атрезія дванадцятипалої кишки - 8%;

-        вроджений лейкоз - 8%.
 

   У більшості людей із синдромом Дауна відхилення інтелектуального розвитку – несуттєві (IQ 50-70) або помірні (IQ 35-50), а в тих осіб, які мають мозаїчний синдромом Дауна цей показник, зазвичай на 10-30 пунктів вище

    Щодо мовленевих здібностей, то розуміння того, що кажуть і здатність сказати самому суттєво відрізняється, тобто у людей з синдромом Дауна ці здібності зазвичай суттєво порушені. Моторні навички, які спрямовані на здійснення точних рухів часто відстають від загальних моторних навичок (таких як ходіння) і можуть бути пов’язані з когнітивним розвитком. Проте вплив захворювання на розвиток загальних моторних навичок теж є суттєвим, проте дуже відрізняється у кожної хворої особи. Так, наприклад, деякі діти починають ходити приблизно в 2 роки, тоді як інші можуть не ходити до 4 років. Фізіотерапія, та (або) участь у програмах адаптованого фізичного виховання (англ. APE), може покращувати розвиток загальних моторних навичок у дітей з синдромом Дауна.

     Такі параметри як зріст, вага, окружність голови у дітей з хворобою – менші ніж у здорових дітей того ж віку. Дорослі з синдромом Дауна, як правило мають невеликий зріст (середній ріст чоловіків становить 157 см, а жінок - 144 см. У осіб з синдромом Дауна існує підвищена схильність до виникнення ожиріння.

 

      Ускладнення

   Люди з синдромом Дауна мають більш високий ризик виникнення багатьох хвороб. Медичні наслідки додатковогогенетичного матеріалу є вкрай мінливими і можуть вплинути на функції системи будь-яких органів або інші процеси організму. Деякі проблеми виникають ще до народження, а саме певні вади серця. Інші проблеми стають очевидними з часом, наприклад епілепсія.

 Під час вагітності, жінки можуть пройти обстеження на наявність у плоду різних захворювань. Багато стандартнихпренатальних тестів можуть виявити синдром Дауна. Як правило, тим сім’ям, які мають підвищений ризик народження хворої дитини пропонується пройти генетичне тестування (з допомогою амніоцентезу, біопсії хоріона або кордоцентезу) та звернутися за генетичною консультацією. Крім того, ці процедури варто зробити тим особам у яких пренатальне тестування вказує на наявність певних відхилень. 

        У  США члени об’єднання акушерів і генікологів (ACOG) рекомендують здійснювати неінвазивні процедури скринінгу та інвазивне тестування всім жінкам, незалежно від їх віку. Однак, деякі страхові компанії відшкодувають тільки інвазивні процедури і лише в тому випадку, якщо вік жінки більше 34 років, або якщо, згідно з результатами неінвазивного скринінг-тесту вона знаходиться в зоні підвищеного ризику.

 

     Амніоцентез і біопсію хоріона вважають інвазивними процедурами, адже вони пов'язані із введенням певних медичних інструментів у матку і, відповідно, несе, хоч і незначний, але все-таки ризик нанесення травми плоду або провокації викидня.



 

      Ризик викидня після проведення біопсії хоріона та амніоцентезу знаходиться на рівні 1% і 0,5% відповідно. Є кілька загальних неінвазивних методів скринінгу, які також дають  можливість виявлення плоду з синдромом Дауна. Вони, як правило, здійснюються в кінці першого триместру або на початку другого триместру. Через особливості цих процедур, кожна з них має високу частку хибно позитивних результатів, тобто вони часто показують, що плід має синдром Дауна, навіть тоді, коли цього захворювання немає. 

     Саме тому такі результати скринінгу повинні бути перевірені до того, як буде встановлено точний діагноз. Загальні процедури скринінгу, які використовуються при тестуванні на синдром Дауна наведені в таблиці:
Quad скринінг (15-20міс.ваг) у цьому тесті вимірюється рівень:

-  альфа-фето протеїну (білок печінки плоду),

-  естріолу (гормону вагітності), 
- хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ, гормон вагітності) та 
-   інгібіну-альфа (INHA) в крові матері

Скринінгове визначення комірцевого простору/вільний бета хоріонічний гонадотропін/РАРА скринінг 
 (так званий комбінований тест першого триместру) -10-13,5міс ваг -Під час цього тесту використовується ультразвукове обстеження для дослідження комірцевого простору разом з рівнем вільного бета хор іонічного гонадотропіну та PАРРА (А білок плазми крові, який пов’язують з вагітністю). 

   Підтверджено, що у разі проведення цього тесту на першому триместрі вагітності, він є більш точним ніж на другому триместрі. Виконання цього тесту вимагає професійних навичок. Комбінований тест може бути менш точними, якщо людина, яка його проводить здійснить якусь помилку при проведенні процедури, що може мати наслідком вищий рівень хибно-позитивних результатів, приблизно в діапазоні 5-10%.



Комплексне тестування - 10-13,5 і 15-20міс.ваг -  Під час проведення цього тестування здійснюється комбінований тест на першому триместрі і Quad тест на другому триместрі, що дає можливість отримати більш точні результати. 

   Так як всі методи залежать від точного розрахунку гестаційного віку плоду, то в реальності частка хибно-позитивних результатів становить > 5%, або близько 7,5%.


рівень хибно позитивних результатів буде складати приблизно 2-5%. Неточності можуть бути викликані через наявність декількох плодів (які дуже рідко трапляються під час ультразвукового дослідження), неправильно встановленою датою початку вагітності або нормальними змінами в будові білків.

 

     Зазвичай після позитивного результату скринінгу, він повинен бути підтверджений з допомогою амніоцентезу чи біопсії хоріону (CVS). Амніоцентез є інвазивною процедурою, яка включає в себе отримання амніотичної рідини з амніотичної порожнини і подальше дослідження клітин плоду. Робота в лабораторії може зайняти кілька тижнів, але він дає змогу виявити більше 99,8% всіх хромосомних проблем, при цьому частка хибно позитивних результатів – значно нижча.


Клініко-генетична характеристика трисомії 22.

Цитологічні форми – проста трисомія та мозаїцизм. Хлопчики та дівчатка вражаються з однаковою частотою.

Діти з трисомією 22 народжуються з вираженною пренатальною гіпотрофією (середня маса тіла 27510). Діти з трисомією 22 глибокі олігофрени.

Клінічні ознаки:

· мікроцефалія (71 %),

· низько розміщені вушні раковини з преаурикулярними ямками (91 %),

· мікроретрогенія (83.8 %),

· розщелина неба (52.6 %),

· подовження фільтра (71 %),

· косоокість (42,8 %),

· гіпоплазія великих пальців з недостатнім протиставленням першого пальця (64,7 %)

В третини хлопчиків виявляють гіпоспадії, в 87 % випадках – крипторхізм.

Вади очей: екзофтальм, колобоми радужки.

Із внутрішніх органів частіше вражається серце (77 %).

Частіше всього у дітей з трисомією 22 відмічається одностороння аплазія або гіпоплазія нирок, інколи перехресна ектопія нирок.В 15 % випадках відмічається атрезія ануса.

Вади розвитку головного мозку не характерні.

Діагноз синдрома трисомії 22 без циогенетичного підтвердження малодостовірний, так як клініка не характерна.

Клініко-генетична характеристика синдрому Шерешевського-Тернера.

Шерешевського - Тернера синдром - спадкове захворювання, що виражається в поєднанні вад розвитку ряду органів і систем. Захворювання пов'язане з аномалією статевих хромосом: у хворих виявляється тільки 45 хромосом при нормі 46, з хромосомним комплексом ХО замість XХ. Приблизно 80% хворих з синдромом Шерешевського - Тернера мають негативний тест на статевий хроматин, тобто клітини не мають статевого хроматину. Синдром Шерешевського - Тернера спостерігається у представників жіночої статі, але хворі генетично являють собою чоловічі індивідууми (так звані псевдоженщіни); у них, як правило, відсутні вторинні статеві ознаки. Часто морфологічно статеві залози майже повністю заміщені фіброзною тканиною. Синдром Шерешевського - Тернера є рідкісною патологією.

У типових для синдрому Шерешевського - Тернера випадках, особливо в період новонародженості, характерні крилоподібні шкірні складки на бічній поверхні шиї хворого або «зайва» шкіра на потилиці, низька межа росту волосся на лобі і на потилиці, велика відстань між сосками, деформація грудини та інші кісткові аномалії, різка набряклість тильних поверхонь стоп, іноді вроджений порок серця у вигляді коарктації аорти або дефекту міжшлуночкової перегородки. На рентгенограмі знаходять остеопороз кісток. Хворі значно відстають у рості і 1/3 хворих - в психічному розвитку. Потужно відзначити деякі характерні аномалії розвитку: стирчать недорозвинені вушні раковини, зменшена нижня щелепа, наявність третього століття, полідактилія,синдактилія, вроджені вивихи, розпущеність окремих суглобів, згинальні контрактури пальців кисті; спостерігаються глухота, косоокість, вроджений птоз, спонтанний ністагм. У зрілому віці відзначаються статевий інфантилізм, аменорея.

При синдромі Шерешевського - Тернера в сечі є високий рівень (від 200 до 500 ME) гонадотропінів (гормонів, що визначають розвиток статевих залоз). Екскреція з сечею 17-кетостероїдів звичайно знижена.

Лікування синдрому Шерешевського - Тернера - симптоматичне, призначає ендокринолог. Показані анаболічні гормони: метиландростендиол з розрахунку 1 мг на 1 кг ваги дитини, лікування проводиться протягом місяця, потім слід 2-тижневу перерву; неробол (дианабол) з розрахунку 0,1 мг на 1 кг на добу дітям до 2 років життя, від 2 до 5 років - у дозі 0,002 г, від 5 до 14 років - 0,005 г щодня або через день. Терапія проводиться, як при гіпофізарний нанізм. Лікування крилоподібних шкірних складок шиї оперативне. З 13-14 років доцільно застосовувати жіночі статеві гормони: призначають стільбестрол по 1-2 мг на добу, етинілестрадіол по 0,1-0,2 мг на добу. Лікування статевими гормонами проводять періодично протягом 5-10 міс. в період настання статевої зрілості до появи вторинних статевих ознак, після чого доцільно зниження дози стільбестрола до 0,5-1 мг на добу.

Прогноз в вітальності відношенні при відсутності додаткових пороків розвитку сприятливий.

Змістовий модуль 7. Хвороби зі спадковою схильністю.

Хвороби зі спадковою схильністю. Визначення поняття. Загальна характеристика.

манітна група хвороб, розвиток яких визначається взаємодією певних спадкових факторів (мутацій або поєднань алелей) і чинників середовища. Цю групу хвороб називають хворобами із спадковою схильністю. Причини та особливості розвитку даних хвороб досить складні, багаторівневі, остаточно не з’ясовані. Звичайно вони різні для кожної хвороби. Хвороби зі спадковою схильністю виникають у осіб з відповідним генотипом (поєднання «приваблюючих» алелей) при провокуючій дії чинників середовища.

Хвороби із спадковою схильністю умовно можна розділити на такі основні групи: 1) природжені вади розвитку; 2) поширені психічні і нервові хвороби; 3) поширені хвороби середнього віку.

Найпоширенішими вадами розвитку є розщеплення верхньої губи та піднебіння, вивих стегна, клишоногість тощо. До поширених психічних і нервових хвороб із спадковою схильністю належать шизофренія, епілепсія, маніакально-депресивні психози, розсіяний склероз та інші. Серед соматичних хвороб середнього віку відомі псоріаз, бронхіальна астма, виразка шлунку та 12-палої кишки, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, цукровий діабет тощо.

Для прояву хвороб із спадковою схильністю необхідне конкретне поєднання спадкових і зовнішніх чинників. Чим більше виражена спадкова схильність і більше шкідливих дій середовища, тим для індивіда вище вірогідність захворіти (і в більш ранньому віці, і у важчій формі).

Хвороби із спадковою схильністю відрізняються від інших форм спадкової патології (генних і хромосомних хвороб) характером клінічної картини. На відміну від генних хвороб, при яких всіх членів сім'ї пробанда можна розділити на хворих і здорових, клінічна картина хвороб із спадковою схильністю має безперервні клінічні переходи в межах однієї і тієї ж форми патології.

Для хвороб із спадковою схильністю характерна відмінність в їх прояві і тяжкості перебігу залежно від статі та віку.

Одна з характерних особливостей таких патологій – їх підвищена частота (накопичення) в певних сім'ях, яка обумовлена їх генетичною конституцією.

Спадкова схильність до хвороби може мати моногенну або полігенну основу.


Моногенні та полігенні форми хвороб зі спадковою схильністю.

Моногенно обумовлені форми спадкової схильності до хвороб спричинюються мутаціями окремих генів. Ця схильність, як правило, успадковується за аутосомно-рецесивним або Х-зчепленим рецесивним типом. Проте розщеплення за патологічною ознакою в поколіннях не відповідає менделевим законам, оскільки носій аномального гена протягом життя контактує з провокуючими хворобу чинниками середовища, які можуть мати мінливий характер.

Нині виявлено понад 40 генів, які беруть участь у біотрансформації сторонніх або шкідливих речовин, що надходять в організм із оточуючого середовища. У нормі вони продукують такі ферменти як цитохром Р450, N-ацетилтрансфераза, пароксоназа сироватки, холінестераза сироватки, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, лактаза, інгібітори протеаз. Патологічні реакції організму на сторонні речовини викликаються мутантними алелями цих генів. При цьому кожному гену відповідає конкретний специфічний провокуючий чинник. Варіабельність «концентрації» таких чинників (найчастіше хімічних речовин у складі їжі, води, повітря) призводить до того, що одна й та ж хвороба виявляється по-різному навіть у межах однієї сім'ї.

Джерелом провокуючих факторів можуть бути забруднена атмосфера, продукти харчування та харчові добавки, фізичні фактори, біологічні агенти тощо.

Полігенна спадкова схильність визначається поєднанням алелей декількох генів. Кожний алель окремо скоріше нормальний, ніж патологічний, а спричинює хворобу певна їх комбінація. Ідентифікація цих генів та їх алелей вельми складна. Свій патологічний потенціал вони проявляють разом з комплексом декількох чинників оточуючого середовища. Патології, спричинені такими ситуаціями, дістали назву мультифакторних хвороб. Співвідношення значень генетичних і середовищних чинників різна не лише для даної хвороби, але і для кожного хворого.

Полігенні патології відзначаються такими характерними властивостями:

– чим рідше зустрічається хвороба в популяції, тим вище ризик для родичів пробанда і тим більше різниця у величині ризику між родичами 1–2 та 2–3 ступенів спорідненості;

– чим сильніше виражена хвороба у пробанда, тим вище ризик захворювання для його родичів;

– ризик для родичів пробанда буде вище, якщо є іншій хворий кровний родич;

– якщо частота хвороби варіює залежно від статі, то ризик для родичів буде вищий, якщо пробанд відноситься до статі, що менше уражена.

Рівні профілактики.

Загальні принципи профілактики спадкових патологій


Спадкові патології з точки зору профілактики доцільно поділити на три категорії: 1) заново виникаючі мутації (перш за все порушення кількості хромосом та тяжкі форми домінантних мутацій), 2) успадковані від попередніх поколінь (як генні, так і хромосомні), 3) хвороби із спадковою схильністю.

Профілактика спадкових патологій може бути первинною, вторинною та третинною.



Первинна профілактика передбачає попередження зачаття хворої дитини. Здійснюється це плануванням народження дітей та поліпшенням життєвого середовища людини. Планування народження дітей здійснюється за трьома основними принципами.

По-перше, це оптимальний репродуктивний вік, який для жінок складає 21-35 років. надто ранні або пізні вагітності збільшують ризик народження дитини з вродженою патологією.

По-друге, відмова від дітородіння у випадках високого ризику спадкової чи вродженої патології. Це особливо бажане за умови відсутності надійних методів пренатальної діагностики, лікування, адаптації та реабілітації хворих.

По-третє, відмова від дітородіння в близькоспоріднених шлюбах, або в шлюбах між двома гетерозиготними носіями аномального гена.

Поліпшення життєвого середовища людини повинно бути спрямоване переважно на попередження виникнення нових мутацій. Здійснюється це шляхом жорсткого контролю вмісту мутагенів і тератогенів (речовин, які спричинюють народження дітей з вадами розвитку) у навколишньому середовищі.

Дослідження показали, що мутаційний процес у людських популяціях протікає досить інтенсивно. Так, близько 20% усіх спадкових хвороб у кожному поколінні зумовлені новими мутаціями.



Вторинна профілактика здійснюється шляхом припинення вагітності у разі високої вірогідності захворювання плоду або пренатально діагностованої хвороби. Цей захід можна здійснювати тільки у відповідні терміни та за згодою жінки. Звичайно припинення вагітності – не найкраще рішенням, але сьогодні воно є єдиним практично придатним при більшості тяжких і смертельних генетичних дефектів.

Третинна профілактика. Під третинною профілактикою спадкової патології розуміється корекція прояву аномальних генів. Третинна профілактика особливо успішна при хворобах із спадковою схильністю. З її допомогою можна добитися повної нормалізації або зниження виразистості патологічного процесу. Для деяких форм спадкової патології вона може співпадати з лікувальними заходами.

Третинну профілактику можна здійснювати як пренатально (наприклад, резус-несумісність, галактоземія тощо), так і після народження (галактоземія, фенілкетонурія, гіпотиреоз, целіакія та інші).

Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3


База даних захищена авторським правом ©res.in.ua 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка