Модуль Медична генетика Змістовий модуль 1


ПОКАЗАННЯ ДЛЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНОГО КОНСУЛЬТУВАННЯ



Скачати 175.09 Kb.
Сторінка2/3
Дата конвертації19.07.2020
Розмір175.09 Kb.
1   2   3

ПОКАЗАННЯ ДЛЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНОГО КОНСУЛЬТУВАННЯ

  • Наявність в сім'ї дитини з вродженою патологією.

  • Наявність вродженої хвороби у одного з батьків.

  • Наявність вродженої патології у родичів.

  • Безпліддя, не виношування вагітності, мертвонародження.


Змістовий модуль 3. Пропедевтика спадкової патології. Методика опису фенотипу. Синдромологічний аналіз.

Семіотика спадкових хвороб.



Семіотика спадкових захворювань, морфогенетичні варіанти розвитку, особливості проявів спадкових хвороб.

Семіотика спадкової патології вивчає ознаки або симптоми спадкових хвороб і патологічних станів,які викликані взаємодією спадкових факторів та факторів довкілля.

Семіотика спадкової патології поєднує в собі характеристику,особливості клінічних проявів усіх форм спадкової патології, загальні принципи клінічної діагностики, особливості огляду і фізикального обстеження пацієнтів та їх родичів.



Основою семіотики спадкової патології є клініко-генеалогічний метод та синдромологічний аналіз .

Особливості клінічних проявів природженої та спадкової патології.



Особливості клінічних проявів природженої та спадкової патології

1. Сімейний характер захворювання.

2. Хронічний, проградієнтний, рецидивний перебіг.

3. Наявність специфічних симптомів.

4. Численні патологічні зміни.

5. Природжений характер хвороби.

6. Резистентність до найпоширеніших методів терапії .

В основі особливостей клінічних проявів спадкової патології лежать генетичні закономірності дії та взаємодії генів. Більшість мутантних генів,що викликають спадкові хвороби володіють плейотропним ефектом.



Плейотропна дія гена (плейотропія - вплив одного гена на формування декількох ознак) – універсальна генетична закономірність в результаті якої в процес втягується багато органів і систем.З клініко-генетичної точки зору необхідно розрізняти первинну і вторинну плейотропію.

Первинна плейотропія обум о вл е н а біохімічними механізмами дії мутантного білка або фермента,тобто первинних продуктів мутантних алелей.Наприклад:при фенілкетонурії порушений синтез фенілаланіну,в результаті чого не синтезується тирозин.Наслідком є порушення утворення пігменту меланіну,що веде до гіпопігментації шкіри,волосся,райдужки.Продукти патологічного обміну викликають порушення процесів розвитку і функціювання нервової системи(тремор,судомні напади,розумова-відсталість.Здається,це дуже різнорідні симптоми.але в основі всіх проявів лежить первинний ефект - відсутсутність ферменту фенілаланінгідроксидази.

Вторинна плейотропія-обумовена ускладненнями первинних патологічних процесів. Наприклад: при таласемії потовщення кісток черепа ї гепатолієнальний синдром-результат вторинних процесів,які виникли в зв'язку з посиленим кровотворенням і гемосидерозом паренхіматозних органів.

Загальні принципи клінічної діагностики природженої та спадкової патології.



Загальні принципи клінічної діагностики природженої та спадкової патології.

Особливості клінічної діагностики природженої та спадкової патології в тому, що нозологічний спектр спадкової патології дуже широкий(біля 3500 форм). Наприклад в групі нервових захворювань відомо понад 300 спадкових форм, в дерматології – більше 250, в офтальмології – більше 250. Деякі форми зустрічаються дуже рідко, і лікар в своїй практиці може і не зустрітися з ними. Тому важливим є знання основних принципів клінічної генетики, проведення параклінічних і лабораторно-генетичних обстежень.



Клінічна діагностика спадкових хвороб базується на даних клінічного, генеалогічного і параклінічного обстеження. Лікар має пам’ятати, що спадкові хвороби можуть протікати під виглядом неспадкових. Інколи, спадкова патологія може бути супутня основному, не спадковому захворюванню. Тому постановка діагноза спадкового захворювання є двохетапною:

  1. Загальне клінічне обстеження хворого.

  2. При підозрінні на конкретну спадкову патологію необхідно проведення спеціалізованого генетичного обстеження.

Синдромологічний підхід у діагностиці природженої і спадкової патології. В спадковій патології не існує патогномонічних ознак, одна і та ж ознака зустрічається при декількох формах, наприклад, деформаціація грудної клітки у вигляді киля, або лійки, зустрічається не менше ніж в 30 спадкових синдромах. Викривлення хребта зустрічається більше ніж в 50 спадкових синдромах, аномалії нирок - при 30 синдромах, але при огляді хворого повністю, лікар може виявити ознаки, які допомагають в диференційній діагностиці.

Особливості огляду та фізичного обстеження хворого і членів його родини.

Природжені вади розвитку.

Природжені вади розвитку - це стійкі морфологічні зміни органу або систем організму які виникають внутрішньоутробно і ведуть до порушення функції органу чи системи організму.

Класифікація:



За розповсюдженістю

  • Ізольовані (стеноз пілоруса)- Ізольовані- це стійкі морфологічні зміни в будові одного органа, що спричинюють порушення його функції (аненцефалія)

  • Системні (хондродисплазії) - Системні – це стійкі морфологічні зміни в будові системи, що супроводжується порушенням функції (ахондроплазія

  • Множинні (локалізовані в декількох органах) можуть бути зв'язані однією причиною, або виникати випадково.- Множинні – це стійкі морфологічні зміни в будові багатьох органів, що спричинюють порушення їх функцій (синдром Едвардса)

За локалізацією:

  • ЦНС і органів чуття

  • Обличчя та шиї

  • Серцево-судинної системи

  • Дихальної системи

  • Органів травлення

  • Кістково-м’язевої

  • Сечо-статевих органів

  • Ендокринних органів

  • Шкіри та її придатків

За етіологічною ознакою:

  • Спадково обумовлені

  • Екзогенні

  • Мультифакторні

Природжені морфогенетичні варіанти.

Морфогенетичні варіанти розвитку. Поряд з виявленням вад розвитку і проведенням антропометрії необхідно звертати увагу на вроженні морфогенетичні варіанти (стигми дезембріогенезу) – це такі зміни органів, які виходять за межі нормальних варіацій але не ведуть до порушення функцій органів. Причиною стигм ембріогенезу є неспецифічні зміни дисембріогенезу внаслідок стохастичних відхилень в гомеостазі розвитку, або спадкової патології, або вливу тератогенних факторів. Вродженні морфогенетичні варіанти зустрічаються у людей без будь-якої вродженої або спадкової патології, але наявність більше 5 стигм вказує на необхідність більш уважного обстеження пацієнта на предмет вродженої або спадкової патології. Найбільш розповсюдженими ознаками дисморфогенезу є: ангіоми, пігментні плями, депігментація, гіпертрихоз, гірсутизм, сиве пасмо над чолом, аплазія м’язів, виступаючий лоб, деформовані відхилені відтопирені вушні раковини, антимоголоїдний розріз очей, гетерохромія райдужок, екзофтальм, голубі склери, сідловидне перенісся, відкриті вперед ніздрі, клювовидний ніс, прогенія, ретрогенія, діастема, арковидне піднебіння, сандалевидна щілина на стопі.

Синдромологічний підхід у діагностиці природженої та спадкової патології.



Синдромологічний аналіз – це узагальнений аналіз усіх фонотипічних (клінічних) проявів з метою виявлення сталого поєднання ознак для встановлення діагнозу. Наприклад у хворого з природженою вадою серця, необхідно уважно оглянути руки: вкорочення першого пальця кисті, або відсутність його, одразу говорить про наявність синдрому Холт-Орама, або синдрому «руки-серця». Гіпоплазія нігтів спостерігається при 25 різних спадкових захворюваннях, хворі з цими синдромами є частими пацієнтами відділу серцево-судинної хірургії. Викривлення нижніх кінцівок – результат не лише рахіта, це може бути наслідком порушення в кістках який спостерігається при 25 різних захворюваннях. Велику інформацію несуть зуби. У молодих людей відомо 25 синдромів в яких спостерігаються зміни: неправильна форма, раннє випадіння, множинний карієс, надкомплексність або зростання, врожена відсутність зубів. Розумова відсталість – є результатом патології більше 100 синдромів, серед яких багато хромосомних. Більшість спадкових хвороб зустрічається рідко (1 до 100 тис), але серед хворих певного профіля виявлення конкретного виду патології збільшується. Хворих з патологією Марфана можна зустріти в очних клініках, хворі з низьким зростом більше спостерігаються у ендокринолога.
Змістовий модуль 4. Моногенні хвороби.

Моногенні хвороби. Визначення поняття. Етіологія та класифікація.


 Генні хвороби


Сьогодні відомо близько 4500 генних захворювань, характер успадковування яких визначається законами Г. Менделя. Вони складають численну та різноманітну за клінічною картиною групу патологій, в основі яких лежить мутація одного гена.

Середня загальна частота новонароджених з генними хворобами складає 1%. Із них 42% уражені аутосомно-домінантними патологіями, стільки ж – аутосомно-рецесивними, 15% – зчепленими з Х-хромосомою та 1% – Y-зчепленими та мітохондріальними.

Хвороба вважається досить розповсюдженою, якщо її частота складає 1 на 10000 новонароджених. При частоті 1 уражений на 11000–40000 новонароджених патологія має середню розповсюдженість.

Загальні закономірності патогенезу моногенної патології.

Головні риси клінічної картини моногенної патології.

Клінічний поліморфізм моногенної патології та його причини.

Генетична гетерогенність моногенних захворювань.

Клініка, генетика та діагностика нейрофіброматозу.

Нейрофіброматоз (скорочено NF; нейрофіброматоз 1 типу також відомий як хвороба фон Реклінгхаузена) - цегенетичне спадкове захворювання, при якому з нервової тканини утворюються пухлини (нейрофіброми), які можуть бути як доброякісними так і можуть завдати серйозної шкоди організму через стиснення нервів та інших тканин. Розлад впливає на всі клітини нервового гребеня (клітини Шванна (шванівські клітини, лемоцити), меланоцити і ендоневральні фібробласти). Клітинні елементи цих типів клітин надмірно розмножуються по всьому організму, утворюючи пухлини.
    При цьому захворюванні, меланоцити також функціонують неправильно, в результаті чого з’являються безпричинні пігментні плями та інші прояви порушеної пігментації. Пухлини можуть викликати появу підшкірних гуль, з’являються кольорові плями, скелетні проблеми, виникає тиск на основу спинномозкових нервів та інші неврологічні проблеми.

 

 



     Нейрофіброматоз - аутосомно-домінантне захворювання, тобто якщо особа успадкує навіть одну копію дефектного гена, то у неї цей розлад все одно буде розвиватися. Так, якщо тільки один із батьків має нейрофіброматоз, то його (її) діти мають 50% вірогідність розвитку розладу. Важкість проявів захворювання, може змінюватися, в залежності від рівня експресії гена. Приблизно половина випадків захворювання виникає через спонтанні мутації, тобто в осіб без сімейно історії захворювання. Кількість хворих на нейрофіброматоз чоловіків і жінок приблизно однакова.

 

      Класифікація



 - Нейрофіброматоз 1 типу (NF 1) -  також відомий як "хвороба фон Реклінгхаузена" є найбільш поширеною формою NF, на яку припадає близько 90% випадків. 

 
Нейрофіброматоз 2 типу (також відомий як "центральний нейрофіброматоз") – виникає в результаті мутаціїгену merlin (інша назва якого "schwannomin" або NР2), 


-  Шванноматоз викликають мутації в 17 і 22 хромосомах  


     Ознаки і симптоми

 

Нейрофіброматоз по різному проявляється у хворих осіб. Розлад дуже часто проявляється у виглядіплексиформних нейром, оптичних гліом або неврином слухового нерва, але випадки смертності пацієнтів найчастіше пов'язані зі злоякісною трансформацією нейром таких, як нейрофібросаркоми (така трансформація дуже рідко (менш ніж у 3% випадків) відбувається у хворих з NF1).



 

Існує високий рівень ризику появи різноманітних розумових відхилень та когнітивних дефектів, особливо характерними такі порушення є для осіб з NF-1, проте ознак серйозної розумової відсталості серед пацієнтів, зазвичай не спостерігається. Через прогресивний розвиток пухлин, які впливають на діяльність нервової системи, а також у зв’язку з розвитком макроцефалії (у дітей) при нейрофіброматозі існує підвищений ризик виникнення  епілепсії.


   

    Крім того, нейрофіброматоз збільшує ризик розвитку лейкемії, переважно у дітей. Так, у дітей з NF-1 ризик появи цього захворювання у 200-500 разів більший ніж у загальної популяції. Оскільки характерні для захворювання пухлини утворюються, за участю нервових клітин, то вони можуть виникати у видимих частинах тіла, що може призводити до появи у хворих суттєвих соціальних проблем. Трапляються випадки, коли пухлини розвиваються в таких областях, де вони можуть призводити до появи інших медичних проблем і, відповідно для безпеки пацієнта, ці злоякісні утворення необхідно видалити. 


   

    Для цього, може бути потрібним проведення кількох хірургічних операцій. Це може бути обмежуючі втручання або операції, які проводяться з допомогою гамма-ножа, в залежності від того, де ці пухлини розташовані. Наприклад, особам з NF 2 для запобігання розвитку глухоти, варто провести  хірургічну декомпресію пухлин ділянки преддверно-равликового нерва.

 

      Пов’язані розлади



  Нейрофіброматоз відноситься до групи захворювань, відомих під назвою факоматози (phakomatoses, neurocutaneous syndromes ). Окрім типів нейрофіброматозу, факоматози також включають туберозний склероз, синдром Стурге-Вебера (Sturge-Weber syndrome) і хворобу фон Хіппеля-Ліндау (von Hippel-Lindau disease). Ці захворювання віднесли до однієї групи – раніше, ще до того часу, коли стала зрозумілою генетична природа порушення.


       Генетика

   
   NF-1 і NF-2 може бути успадкований за аутосомно-домінантним типом, або ж виникати в результаті випадкових мутацій (мутації de novo).

 

     Нейрофіброматоз 1 типу пов'язаний з мутацією на хромосомі 17q11.2. Цей ген кодує діяльність нейрофібріміну(фермент, який активує ГТФ-азу (GAP)). Нейрофіброматоз 2 типу пов'язаний з мутацією в хромосомі 22q, генним продуктом є merlin – цитоскелетний білок.


 

   Як NF-1 так і NF-2 – це аутосомно-домінантні розлади. Тобто, для того, щоб дитина була хворою на нейрофіброматоз, їй достатньо успадкувати лише одну копію дефектного гена від когось із батьків. Якщо у дитини один із батьків хворий на NF-1 або NF-2, а інший – здоровий, то ризик успадкування захворювання становить 50% -100% в залежності від того, чи той з батьків, котрий хворий є гомозиготним (АА) за цією ознакою чи гетерозиготним (Аа) ("А" означає дефектну домінантну алель, "а" -  рецесивну алель).

    

    Питання спадковості ускладнюється також через відмінності між генотипом і фенотипом, тобто типовими генетичними і фактичними проявами хвороби. При захворюванні на нейрофіброматоз 1 типу, суттєвого зв’язку між генотипом іфенотипом поки що не виявлено. Важкість і специфіка розладу може дуже відрізнятися у кожного хворого члена сім’ї. Це яскравий приклад явища зі змінною експресивністю - коли перебіг захворювання відрізняється у людей з однаковим генотипом.



 

   Проте, у разі захворювання на NF-2, прояви розладу у членів сім’ї дуже схожі. Тобто, як вважається між генотипом та фенотипом при цьому типі фіброматозу існує сильний зв'язок. Ймовірно, що NF-1 і NF-2 можуть виникати через появу спонтанної мутації, тобто не передаються по спадковості. Таку природу мають близько 50%  випадків захворювання на нейрофіброматоз.

 

   Так само, як полідактилія, нейрофіброматоз теж є аутосомно-домінантним захворюванням, яке серед населення зустрічається рідко. На нейрофіброматоз-1 типу хворіє приблизно 1 особа з 2500-3000 новонароджених (частота носіїв - 0,0004, генна частота 0,0002) і цей тип більш поширений ніж NF-2.



 

      Патофізіологія



 

   Дефектний ген, який відповідає за виникнення нейрофіброматозу 1 типу розташований на довгому плечі хромосоми 17 (q11.2). Він кодує білок, нейрофібромін та пригнічує діяльність онкобілка p21. При нейрофіброматозі функціональність цього білка змінюється або послаблюється (через делеції, міссенс мутації, або нонсенс-мутації). Внаслідок цього, кількість клітин у всьому тілі збільшується (в т.ч. навколо нервової системи).



 

  Основною проблемою при захворюванні є неможливість інактивації GTP через дефектну ГТФ-азу (нейрофібромін). Це призводить до появи характерних для нейрофіброматозу симптомів появи великих пухлин (нейрофібром і шваном). Щодо гену, мутації в якому викликають NF-2,то на сьогодні, інформації про нього значно менше, але відомо, що він має назву merlin, розташований на довгому плечі хромосоми 22q (11.1-13.1) і кодує діяльність білка з аналогічною назвою.

 

     Лікування
 

   Оскільки жодних ефективних ліків для лікування захворювання немає, то для уражених осіб можливе лише здійснення професійного симптоматичного підтримуючого лікування для подолання різноманітних симптомів та ускладнень. При стисненні органів пухлинами необхідним може бути хірургічне втручання. У 10 % випадків захворювання в уражених осіб можуть розвиватися ракові новоутворення. У цих випадках доцільним є використання хіміотерапії.


 

 

 Хоча на сьогодні немає жодного відомого методу лікування NF, проте члени Асоціації з питань нейрофіброматозу (Neurofibromatosis Association) оптимістично налаштовані на те, що в найближчі 5-10 років, буде знайдено нове ефективне лікування для подолання цього розладу. Для сімей, де були випадки нейрофіброматозу, доступнийгенетичний скринінг та генетична консультація.



 

Клініка, генетика та діагностика вродженого гіпотиреозу.



«ГІПОТИРЕОЗ» - термін, що означає зменшення активності щитовидної залози. Цей стан супроводжується зниженням рівня гормонів в крові.

ВРОДЖЕНИЙ ГІПОТИРЕОЗ зустрічається у новонароджених дітей все частіше. Він виникає при нестачі йоду в їжі, а також може бути пов'язаний з недорозвиненням щитовидної залози, нездатністю її до нормального утворення гормонів. Іноді хвороба виникає із-за прийому деяких препаратів мамою під час вагітності.

Ознаки вродженого гіпотиреозу у дітей

Діагноз «вроджений гіпотиреоз» ставлять як хлопчикам, так і дівчаткам. У більшості випадків новонароджений з подібною проблемою не відрізняється від інших дітей. Однак уважна мама може вже з перших днів помітити ознаки низької активності щитовидної залози: малюк мляво смокче, у нього великий живіт, суха шкіра, низька температура тіла, виражена жовтяниця. Та й крик у малюка особливий, хрипкий. Личко набряково, особливо повіки. Часто у таких дітей виявляється пупкова грижа.

Раннє виявлення гіпотиреозу Основна функція щитовидки - підтримання нормального обміну речовин у клітинах організму.Гормони щитовидної залози стимулюють обмін речовин, регулюючи кожен процес в організмі - дихання, харчування, сон, рух, а також процеси у внутрішніх органах - від серцебиття до роботи репродуктивної системи.

Тиреоїдні гормони потрібні для нормального розумового і фізичного розвитку. Поряд з гормоном росту, вироблюваним в гіпофізі, вони відповідають за правильний розвиток кісток скелета.

Недолік гормонів щитовидної залози в дітей призводить до припинення росту, а дефіцит їх при вагітності - до недорозвинення мозку майбутньої дитини. Оскільки зростання плоду, і особливо розвиток нервової тканини, залежить від тиреоїдних гормонів, діти з гіпотиреозом народжуються з більш низькими показниками ваги при нормальному зростанні.

У 70-х роках був розроблений метод масового обстеження новонароджених з метою раннього виявленнягіпотиреозу. Це дозволило запобігати незворотні пошкодження головного мозку і неврологічні порушення у дітей.Результати спостережень за малюками, виявленими в ході такого обстеження, показали, що при правильному лікуванні інтелектуальний і фізичний розвиток дітей нітрохи не відрізнялося від розвитку ровесників.

Діагностувати гіпотиреоз до народження дуже важко - для дослідження гормонів щитовидної залози необхідно проведення амніоцентезу ( пункції і забору навколоплідної рідини за допомогою довгої голки ).

Під час вагітності треба дослідити тиреотропні гормони ТТГ і Т4 на 8-12 тижні, коли вплив гормональних відхилень на плід особливо несприятливо.

Скринінг на вроджений гіпотиреоз

В даний час у всіх новонароджених на 5-7-й день життя визначають рівень ТТГ. Його вміст у крові 20 нмоль/л? Все в порядку! Рівень в 20-50 нмоль/л - результат вважається сумнівним, і дослідження необхідно повторити. ТТГ вище 50 нмоль/л свідчить про гіпотиреозі.Проведення УЗД щитовидної залози, а також визначення рівня інших гормонів дозволяє підтвердити або спростувати діагноз. Більш детальне обстеження проводиться дітям тільки після 3 років ( в цей час вже порівняно безпечно короткочасне переривання лікування ).

Лікування вродженого гіпотиреозу у дітейДіагноз «вроджений гіпотиреоз» - не вирок. Сучасне лікування повністю відновлює необхідну кількість гормонів. При своєчасно розпочатої терапії малюки по розумовому і фізичному розвитку нічим не відрізняються від своїх однолітків. Критерій правильності лікування - це нормальний для віку рівень ТТГ.

Причиною розвитку гіпотиреозу можуть бути різні генетичні та інші фактори, але ні в одному з них себе ( чоловіка, свекруха та інших родичів ) звинувачувати не треба. Фахівці вважають повторення такої ситуації в одній родині малоймовірним. Звичайно, при підготовці до наступної вагітності варто проконсультуватися у генетиків

Клініка, генетика та діагностика фенілкетонурії

 Фенілкетонурія (ФКУ) - це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму амінокислот. Ця хвороба характеризується дефіцитом печінкового ферменту фенілаланін гідроксилази (інша назва якого фенілаланін-4-монооксигенази). Цей фермент каталізує перетворення амінокислоти фенілаланіну ('Phe) на тирозин. При дефіциті фенілаланін гідроксилази, фенілаланін не розщеплюється, а накопичується і перетворюється у фенілпіровиноградну кислоту, яка, при цьому захворюванні виявляється в сечі.
   З моменту першого опису захворювання з’явилося багато нових методів лікування і сьогодні хворобу можна контролювати практично без виникнення жодних побічних ефектів та незручностей, пов’язаних з лікуванням. Проте, якщо розлад не лікувати, то його прогресування може призвести до виникнення різних проблем  особливо з нервовою системою та  мозком зокрема, що в свою чергу веде до розумової відсталості, пошкодження головного мозку і спричинює появу епілептичних нападів. 

   Раніше, лікування ФКУ здійснювалося шляхом обмеження вживання фенілаланіну. Проте, згідно з останніми дослідженнями, лише дієтичного харчування може бути не достатньо, для подолання всіх негативних наслідків захворювання. Оптимальне лікування полягає у зниженні рівня фенілаланіну до безпечного і включає постійний контроль за харчуванням та когнітивним розвитком. Зниження рівня фенілаланіну може бути досягнуто за рахунок комбінованого вживання продуктів з низьким вмістом фенілаланіну та білкових добавок. На сучасному етапі немає жодних ефективних ліків від цього захворювання, проте існують певні препарати, призначені для усунення симптомів, але позитивний вплив від їхнього використання є індивідуальним в кожному окремому випадку. 

 
    Скринінг, ознаки і симптоми

   Зазвичай, для виявлення ФКУ використовують високоефективну рідинну хроматографію (HPLC), але в деяких клініках ще використовують тест Гатрі (який раніше застосовувався в рамках національної програми біохімічного скринінгу). 

   У розвинутих країнах дослідження на ФКУ проводять дітям, відразу після народження. Якщо дитина не проходить звичайної процедури пренатального скринінгу, яка зазвичай виконується на 6 -14 день після народження (з використанням зразків крові, отриманих з п’яти новонародженої дитини), то першими проявами захворювання можуть бути напади судом, альбінізм (дуже світлі волосся і шкіра), "запліснявілий запах" дитячого поту та сечі (який виникає через наявність фенілацетату, одного з кетонів, які утворюються).  Для підтвердження чи спростування діагнозу, у віці 2 тижнів, необхідно здійснити повторне дослідження.

   У новонароджених, хворих на фенілкетонурію, при народженні немає жодних видимих відхилень, але при відсутності належного лікування, з самого початку, вони не розвиваються належним чином, крім того, у них спостерігаєтьсямікроцефалія і прогресивне погіршення мозкової діяльності (і, відповідно, розвитку). В подальшому основними клінічними ознаками є: гіперактивність, відхилення на електроенцефалограмі (ЕЕГ), епілептичні напади і труднощі при навчанні. Запах шкіри, волосся, поту і сечі (через накопичення фенілацетату) – нагадує мишачий (затхлий) запах. Крім того, у багатьох хворих спостерігається гіпопігментація та часто виникає екзема.  

   У тих дітей, в яких захворювання було виявлено, а лікування було розпочато одразу після народження, ймовірність розвитку неврологічних проблем, розумової відсталості чи появи нападів судом значно нижча. Хоча іноді, такі клінічні порушення також можуть виникати.  


     Патофізіологія 
    Класична ФКУ, як правило, виникає у зв’язку із мутаціями гену, який кодує фермент фенілаланін гідроксилазу (PAH). Цей фермент забезпечує перетворення амінокислоти фенілаланіну в інші важливі для організму сполуки. Проте, фенілкетонурія може виникнути і внаслідок інших мутацій, які не пов’язані з геном PAH. Це є прикладом неалельної генетичної гетерогенності. 

    Класична ФКУ 


   Ген PAH знаходиться на 12 хромосомі (його локус 12q22-q24.1). Відомо більше 400 мутацій цього гена, які викликають появу різних захворювань. Порушення діяльності PAH є однією з основних причин для цілого спектру захворювань, включаючи класичну фенілкетонурію (ФКУ) та гіперфенілаланінемію (менш важке захворювання, зумовлене накопиченням фенілаланіну). 

   ФКУ – це аутосомно-рецесивний генетичний розлад. Це означає, що для того, щоб дитина успадкувала захворювання їй необхідно, успадкувати по одній мутованій копії гена від кожного з батьків. Тобто батьки, повинні бути носіями цих дефектних генів. Проте, якщо тільки один з батьків є носієм, а у іншого обидві копії гена – нормальні, ймовірно, що дитина може народитися повністю здоровою.


   Фенілкетонурія може виникати й у мишей, які широко використовуються при дослідженнях різноманітних препаратів для лікування ФКУ. Нещодавно було встановлено послідовність геному макаки, при дослідженні якої вчені виявили, що ген, який кодує фенілаланін гідроксилази має ту ж послідовність, що й ген, який у людей відповідає за виникнення ФКУ. 

 

     Гіперфенілаланінемія, пов’язана з дефіцитом тетрагідробіоптерину


    Відома, ще одна форма гіперфенілаланемії, яка зустрічається дуже рідко і виникає коли, ген PAH функціонує нормально, але є певні дефекти у процесах біосинтезу або рециркуляції кофактора тетрагідробіоптерину (BH4). Цей кофактор необхідний в організмі для нормального функціонування фермента фенілаланін-4-монооксигенази. Для лікування цього порушення можливим є використання коензиму, який має назву біоптерин.

    Для того, щоб встановити відмінності між двома вище описаними розладами необхідно визначити рівень дофаміну в організмі. Як вже було зазначено, тетрагідробіоптерин необхідний для перетворення фенілаланіну в тирозин, проте крім цього він відіграє дуже важливу участь при перетворенні тирозину в дигідроксифенілаланін (скорочено допа, яке каталізується ферментом тирозин гідроскилазою), яка в свою чергу є попередником дофаміну. Якщо в організмі низький рівень дофаміну, то рівень пролактину – зростає. Саме такий процес характерний для гіперфенілаланінемія, пов’язаної з дефіцитом тетрагідробіоптерину, в той час як при класичній ФКУ, рівень пролактину залишається нормальним. Дефіцит тетрагідробіоптерину може бути викликаний мутаціями в чотирьох різних генах. Відповідно до назви яких, йменуються типи захворювання. Це - HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C і HPABH4D.

 

    Метаболічний шлях


  Зазвичай, фермент фенілаланін гідроксилаза бере участь у перетворенні амінокислоти фенілаланіну в амінокислоту тирозин. Якщо цього перетворення не відбувається, то фенілаланін накопичується в організмі і, відповідно, виникає дефіцит тирозину. Надмірний фенілаланін може швидко розкладатися на феніл-кетони в процесі трансамінування глутамату. Метаболітами, які утворюються під час цієї реакції є: фенілоцтова кислота, фенілпіровиноградна кислота та фенілетиламін. Саме тому, для правильної діагностики фенілкетонурії, необхідно визначити рівень фенілаланіну в крові, якщо ж він підвищений, а в сечі наявні фенілкетони, то діагноз є очевидним.

    Фенілаланін – це велика, нейтральна амінокислота (LNAA). Ці амінокислоти «конкурують» між собою за транспортування через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) за допомогою системи активного транспорту великих нейтральних амінокислот (нейтрального транспортеру) (large neutral amino acid transporter, LNAAT). Підвищений рівень фенілаланіну в крові, відповідно, збільшує кількість його у транспортері. Що, в свою чергу, призводить до того, що рівень інших нейтральних великих амінокислот у мозку – знижується. Але, як відомо, всі ці амінокислоти необхідні для синтезу білків і нейротрансмітерів (нейромедіаторів), саме тому, накопичення фенілаланіну порушує процес розвитку мозку, викликаючи розумову відсталість.

 

     Лікування 
   Якщо ФКУ виявили у дитини одразу після народження, то ця особа, може рости і розвиватися цілком нормально, проте це можливо тільки у випадку постійного контролю за рівнем фенілаланіну (Phe), та підтриманням його у межах допустимих норм. Цей процес здійснюється за допомогою особливої дієти, або ж шляхом поєднання дієтичного харчування та вживання медичних препаратів. Як було сказано вище, коли фенілаланін не засвоюється нормально організмом, то його накопичення в крові є токсичне для мозку. Якщо ФКУ не лікувати, то захворювання може викликати появу наступних ускладнень: важку розумову відсталість, порушення функцій мозку, мікроцефалію, часті зміни настрою, порушення функцій моторно-рухового апарату і такі неврологічно-поведінкові розлади, як СДУГ (синдром дефіциту уваги і гіперактивності).

    Усі хворі на ФКУ повинні дотримуватися спеціальної дієти, при якій обмежується вживання фенілаланіну, принаймні перші 16 років їх життя. З раціону слід виключити (або обмежити вживання) продукти, які містять високий рівень фенілаланіну, в основному це: м'ясо, курка, риба, яйця, горіхи, сир, бобові, коров’яче молоко й інші молочні продукти. Вживання продуктів, з високим рівнем крохмалу, таких як картопля, хліб, макаронні вироби, кукурудза, теж повинно контролюватися. Маленькі діти можуть продовжувати вживати грудне молоко (для отримання всіх корисних речовин та переваг від грудного харчування), проте його кількість потрібно контролювати і, крім того, дитині необхідно забезпечити надходження в організм всіх відсутніх поживних речовин, з допомогою різноманітних харчових добавок. Варто зазначити, що вживання багатьох дієтичних продуктів харчування і дієтичних безалкогольних напоїв, які містять підсолоджувач аспартам, теж слід уникати, адже аспартам складається з двох амінокислот: фенілаланіну і аспарагінової кислоти. 

    Новонародженим дітям слід вводити в раціон спеціальні харчові добавки, які дають змогу забезпечити організм потрібними амінокислотами та іншими поживними речовинами, які при низько фенілаланіновій дієті не потрапляють до організму з продуктами харчування. Коли дитина підростає, то ці спеціальні добавки можуть бути замінені таблетками і спеціально розробленим раціоном, в якому будуть враховуватися всі особливості хворого.

    Оскільки фенілаланін необхідний для синтезу багатьох білків, то він, безперечно, потрібний в організмі, для того, щоб забезпечити повноцінний розвиток людини, проте його рівень (у хворих на ФКУ) необхідно ретельно контролювати. Особливу увагу слід звернути на добавки, які містять тирозин, адже саме ця амінокислота є похідною від фенілаланіну. 

     Пероральне вживання тетрагідроптерину (або BH4) (який є кофактором для окиснення фенілаланіну) у деяких пацієнтів може зменшити рівень в крові цієї амінокислоти. Фармацевтична компанія BioMarin Pharmaceutical випустила препарат, діючою речовиною в якому є сапроптерин дигідрохлорид (Kuvan), який є однією з форм тетрагідроптерину.

      Kuvan – це перший препарат, який може забезпечити організм BH4 у хворих на фенілкетонурію (згідно з підрахунками лікарів – це близько половини всіх хворих на ФКУ), що призведе до зниження рівня фенілаланіну до рекомендованої межі. При співпраці з дієтологом, деякі особи, уражені фенілкетонурією (ті, організм яких реагує на лікування Kuvan) можуть збільшити рівень різних природних білків у своєму раціоні. Після великих клінічних досліджень, Kuvan був схвалений FDA для використання при лікуванні ФКУ. Деякі дослідники і лікарі, які працюють із хворими на фенілкетонурію вважають Kuvan безпечним і ефективним доповненням до дієтичного харчування і, відповідно, корисним засобом для пацієнтів з ФКУ.

    На сьогодні, інші методи лікування ФКУ ще досліджуються, в тому числі генна терапія, заміщення великих нейтральних амінокислот та відповідних ферментів фенілаланін аміак ліазою (PAL). Раніше, хворим на ФКУ дозволялося харчуватися без жодних обмежень через 8 років, пізніше, через 18 років. Проте, сьогодні більшість лікарів рекомендують хворим на ФКУ дотримуватися дієтичного харчування і контролювати рівень фенілаланіну в організмі впродовж всього життя. 

 

Клініка, генетика та діагностика муковісцидозу.



Муковісцидоз зустрічається в людей білої раси, в Європі - 1:2800-1:9800. Однаково уражаються обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто встановлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.
  Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози виділяють в'язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота, стравоходу, кишківника, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів та ін. В'язкість секрету пов'язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і зниженням рівня сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вихідні отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, в таких хворих встановлено зростання електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше натрію і хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Порушується реабсорбція електролітів через ензимний дефіцит.

  Класифікація:

1.   Змішана форма (ураження дихальної і травної систем).
2.   Легенева форма.
3.   Кишкова форма.
4.   Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту, кровотечею з шлунка і стравоходу.
5.   Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлункової залози.

  
У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (сухий, нападоподібний, не піддається лікуванню). З'являється кашель вранці при пробудженні або після їди - коклюшоподібний. Апетит у дитини добрий, що контрастує з ії поганим фізичним розвитком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з'являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2-4-му місяці життя.

 Діагностика захворювання базується на симптомокомплексі, який складається з природженої гіпотрофії, пізнішої і повільнішої евакуації густого меконію і повільного відновл зння маси до третього тижня життяДля підтвердження діагнозу муковісцидозу використовують потову пробу - дослідження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого - 45 мекв/л.



  
Лікування спрямоване на відновлення дихальної і травної функцій (боротьба з інфекціями).  Прогноз залежить від тяжкості захворювання. Якщо діагноз поставлений до 3-х місяців життя дитини і проводиться адекватне лікування - 70 % дітей доживає до 20-ти років і більше.

 

Клініка, генетика та діагностика синдрому Марфана.



Одним із характерних прикладів аутосомно-домінантної патології є синдром Марфана.Синдром Марфана полягає у системному ураженні сполучної тканини і характеризується високою пенетрантністю та різною експресивністю. Частота його складає 1:10000-20000. Хвороба спричинена мутацією гена FBN1, розташованого у довгому плечі хромосоми 15 (15q21.1). Виявлена велика кількість мутацій цього гена, що спричинює значну клінічну поліморфність хвороби. Ген FBN1 кодує синтез білка фібриліну, що входить до складу сполучної тканини і забезпечу її пружність. Блокування синтезу цього білка веде до підвищеної розтяжності сполучної тканини.

Синдром Марфана уражує опорно-рухову, серцево-судинну системи та органи зору. Хворі мають характерний зовнішній вигляд: високий зріст, астенічну (кволу, слабку) статуру. Порушення опорно-рухової системи включають непропорційно довгі пальці (арахнодактилія, або «павукові» пальці), видовжений череп, деформацію грудної клітки (воронкоподібна або кілеподібна), викривлення хребта, надмірна рухомість суглобів, плоскостопість. Найбільш характерними порушеннями серцево-судинної системи є випинання мітрального клапана в бік лівого передсердя, розширення аорти у висхідному або черевному відділі з розвитком аневризми. Патологія органів зору полягає у короткозорості високого ступеня внаслідок підвивиху (або зсуву) кришталика та різному кольорі райдужки. Можуть бути також пахові, стегнові, діафрагмальні грижі. Рідко трапляються опущення нирок, емфізема легенів, ослаблення слуху аж до повної глухоти. Попри всі ці порушення психічний та розумовий розвиток хворих відповідає нормі. Тривалість життя хворого на синдром Марфана визначаються ступенем ураження серцево-судинної системи і сягає в середньому 35 років.



Синдром Марфана (англ. Marfansyndrome, хвороба Марфана) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та ураженням серцево-судинної системи, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти.
    Це захворювання успадковується за домінантним типом і спричинюється аномалією гена FBN1, який кодує білок фібрилін-1. У кожної особи є пара таких генів. Оскільки успадкування відбувається за домінантним типом, то люди, які успадковують один аномальний ген FBN1 від будь кого з батьків будуть уражені зазначеним захворюванням. Синдром Марфана може появлятися у помірній та важкій формах. Особи, з цим захворюванням, як правило, високі, з довгими кінцівками та довгими худими пальцями. Найбільш серйозними ускладненнями хвороби є порушенням структури стінок аорти у вигляді її розширення та розшарування стінок а також пошкодження клапанів серця. Також захворювання може впливати на легені, очі, тверду оболонку спинного мозку, скелет і тверде піднебіння.

      Окрім функцій сполучного білка, який слугує опорою для тканини за межами клітини, білок фібрилін пов’язується з іншим білком, внаслідок чого утворюється трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). TGF-β має негативний вплив на судинний тонус гладких м’язів і порушує розвиток цілісного позаклітинного матриксу. Ще однією причиною розвитку хвороби внаслідок мутації гену відповідального за синтез фібриліну, на сьогодні вчені називають накопичення надмірної кількості TGF-β в легенях, клапанах серця та в аорті, що послаблює тканини і викликає симптоми хвороби Марфана. Оскільки блокатори рецеторів ангітоензину зменшують кількість TGF-β, що було продемонстровано з допомогою фармакологічних засобів, які блокують функцію цих рецепторів (напр. лозартан, та ін.). У невеликому клінічному дослідженні за участю молодих осіб із важкою формою хвороби Марфана, котрі застосовували блокатири рецептоів до ангіотензину ІІ у деяких пацієнтів насправді зростання аорти суттєво скоротилося, і відповідно ризик важких серцево-судинних ускладнень знижувався.


 

Ураження кісткової системи 

      Більшість видимих ознак синдрому Марфана, пов'язані з кістковою системою. У багатьох людей із синдромом Марфана ріст значно вище середнього. Деякі з них мають довгі кінцівки з довгими тонкими пальцями рук та ніг (арахнодактилія).


      Окрім диспропорцій розвитку кінцівок та надмірного росту хвороба Марфана викликає й інші порушення у функціонуванні кісткової системи. Особливо поширеними є викривлення хребта (сколіоз), лійковидна (всередину) та килеподібна (назовні) деформація грудної клітки, надмірна гнучкість суглобів, високе піднебіння, неправильний прикус, плоскостопість, молотоподібна деформація пальців ступні (коли суглоби пальців на ногах зігнуті і нагадують через це молоток), сутулість, поява безпричинних розтяжок на шкірі (стрії). У деяких пацієнтів може з’являтися біль у суглобах, кістках та м’язах. Також у хворих з синдромом Марфана іноді виникають розлади чи порушення мови (через високе піднебіння і малі розміри щелепи). Також існує ймовірність розвитку в ранньому віці остеоартриту.                                                                                                   

Очі і зір      



Часто хворі із синдромом Марфана зкаржаться на порушення зору та ураження очей. Зазвичай у пацієнтів спостерігається астигматизм та короткозорість, проте іноді виявляють далекозорість. Порушення положення кришталика в одному або обох очах (ектопія кришталика), спостерігається у 80% хворих. Виявити ці проблеми зі здоров’ям може офтальмолог (окуліст) з допомогою щілинної лампи (метод біомікроскопії). При синдромі Марфана ектопія кришталика переважно має суперотемпоральний характер (вгору та назовні), тоді як при подібному стані гомоцистеїнемії – інфероназальний (донизу та досередини). Іноді проблеми з зором виникають лише після виникнення порушень сполучної тканини, яке викликане розшаруванням сітківки. Ще однією з офтальмологічних проблем, пов’язаних із синдромом Марфана можна назвати ранню (у молодому віці) глаукому.


Система кровообігу


     Найбільш серйозними ознаками та симптомами хвороби Марфана, є порушення діяльності серцево-судинної системи. Надмірна втома, задишка, порушення ритму серця, тахікардія (прискорене серцебиття), стенокардія (яка супроводжується виникненням больових відчуттів у спині, плечі або руці) - це ті порушення, які спостерігаються при синдромі Марфана. Часто у пацієнтів, через порушення кровообігу кінцівки (руки, ноги) холодні. Причиною для подальших обстежень такого пацієнта можна назвати присутність шумів у серці, зміни на ЕКГ (електрокардіограма) або присутність симптомів стенокардії. Однією з причин регургітації (руху крові в напрямку протилежному до нормального), є пролапс аортального чи мітрального клапанів серця.
 

     Проте, основною ознакою для подальшого детального дослідження та вивчення захворювання є розширення і розшарування аорти або аневризма аорти (випинання стінки аорти). Проте, іноді, очевидних проблем з серцевою системою не спостерігається, але послаблення сполучної тканини (через кістозну дегенерацію середньої стінки аорти - медії) викликає аневризму або розшарування висхідної частини аорти, що потребує хірургічного лікування. Розшарування аорти часто супроводжується болями в спині або грудях, призводячи до виникнення відчуття надриву. Через порушення функціональності сполучної тканини (що є патогенетичним механізмом розвитку синдрому Марфана) збільшується частота випадків, при яких штучний мітральний клапан не приживається в організмі хворого. Саме тому, необхідно проявляти надзвичайну обережність при лікуванні клапанів серця. Перевагу слід надавати таким заходам, які спрямовані на відновлення функціональності хворого клапана, а не на негайну його заміну.

      Під час вагітності, у жінок з синдромом Марфана, навіть за відсутності видимих відхилень у роботі серцево-судинної системи, існує високий ризик розшарування аорти, що може призвести до летальних наслідків, навіть при вчасному лікуванні. Саме тому, якщо у жінки присутнє це захворювання, то перед зачаттям необхідно пройти ретельне дослідження та отримати консультацію лікаря. А під час самої вагітності кожні шість-десять тижнів потрібно проводити ехокардіографію для визначення діаметру аорти. У багатьох випадках можливі природні пологи без ускладнень, проте у більшості випадків у хворих із певним ступенем розширення аорти проводиться кесарський розтин. Природні пологи рекомендують лише після вичерпного медичного обстеження і оцінки усіх можливих ризиків.

Порушення з боку легень



     Хвороба Марфана є одним з чинників ризику для спонтанного виникнення пневмотораксу, при якому повітря виходить з легень і займає плевральну порожнину між грудною кліткою та легенями, внаслідок чого легені стискаються. Хворий пневмотораксом відчуває різкий біль у грудях, дихає часто і поверхнево, спостерігається виражена задишка. Часто проявляється блідість або синюшність шкірних покривів, зокрема обличчя (ціаноз). Якщо захворювання не лікувати, то воно може призвести до смерті хворого.
 

     Крім цього, синдром Марфана може бути пов'язаний з такими захворюваннями легень як апное уві сні (це припинення вентиляції легень під час сну, більш ніж на 10 секунд) та іншими ідіопатичними (із невстановленою причиною) обструктивними хворобами легень.



Вплив на центральну нервову систему




     Одним з наслідків хвороби Марфана, який може негативно вплинути на якість життя людини (хоча він не становить загрози життю) є дуральна ектазія. Це послаблення і розтягування твердої оболонки мозку, а точніше сполучної тканини дурального мішка – мембрани, яка огортає спинний мозок.

      Протягом тривалого часу симптоми дуальної ектазії (біль в попереку, в ногах, в області живота і тазу, інші неврологічні симптоми в нижніх кінцівках або головний біль) можуть не проявлятися. Або ж різко зникають, коли людина лежить на плоскій рівній поверхні на спині. При болях такого типу лікарі зазвичай призначають рентген поперекового відділу хребта, хоча, як правило дуральну ектазію неможливо помітити за допомогою рентгену на ранніх стадіях. Саме тому, погіршення симптомів та відсутність будь якої іншої причини болю створює необхідність проведення дослідження з допомогою магнітно резонансної томографії (МРТ) поперекового та крижового відділів хребта. Дуральну ектазію, яка спричинює такі симптоми буде добре видно на вертикальному зображенні МРТ. Вона матиме вигляд розширених відростків, які спрямовані до поперекових хребців. Інші неврологічні проблеми, пов’язані з синдромом Марфана – це дегенеративні захворювання між хребцевих дисків та кісток спини. Також синдром Марфана є важливим фактором який спричиняє розвиток дисфункції автономної нервової системи.



 

Патогенез захворювання




      Синдром Марфана викликається мутаціями в гені FBN1 (15 хромосома), який кодує глікопротеїн фібрілін-1, що є компонентом позаклітинного матриксу. Білок фібрілін-1 має важливе значення для правильного формування позаклітинного матриксу, відіграє певну роль при біогенезі та впливає на функціонування еластичних волокон. Крім того, позаклітинний матрикс забезпечує структурну цілісність сполучної тканини, та виконує роль резервуара для факторів росту (клас невеликих природних пептидів та білків, головною метою яких є стимулювання росту клітин). Еластинових волокон дуже багато в усьому організмі людини, але сконцентровані вони в основному в аорті, зв’язках, зокрема в цінновій зв’язці (особлива зв’язка, з допомогою якої кришталик прикріпляється до циліарного тіла), саме тому ці частини організму пошкоджуються при хворобі Марфана найбільше. Для вивчення механізму розвитку хвороби Марфана було взято так звану трансгенну мишу в організмі якої в єдиному екземплярі містився мутований фібрілін-1 (мутації були аналогічні тим, які відбуваються при зміні гена, що кодує цей глікопротеїн), що, як відомо, є причиною розвитку синдрому Марфана. Цей вид мишей дасть змогу вивчити патогенез синдрому Марфана, адже у них риси хвороби аналогічні людським. У мишей зниження нормального рівня фібріліну-1 призводить до розвитку розладів, які пов’язані з хворобою Марфана.
 

     Синдром Марфана суттєво впливає на трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). Адже фібрілін-1, непрямо зв’язує неактивну форму TGF-β, ніби поглинаючи її, що в свою чергу призводить до зниження біологічної активності цього фактору. Відповідно до найпростішої схеми розвитку хвороби Марфана, можна припустити, що зниження рівня фібріліну-1 призводить збільшення кількості TGF-β через недостатнє його поглинання. І, хоча не доведено, що підвищення рівня TGF-β призводить до виникнення патологій, які пов’язані з синдромом Марфана, але, як відомо, внаслідок запальної реакції звільнення протеаз відбувається поступове погіршення функціональності еластинових волокон та інших компонентів позаклітинного матриксу.


 

     Достовірність даної гіпотези було підтверджено після відкриття подібного синдрому під назвою Синдром Лойса-Дітца (Syndrome Loeys-Dietz), який розвивається за участю гена TGF-βR2 (3 хромосома), що кодує рецептор до TGF-β. Через схожі клінічні риси ці два захворювання часто плутають між собою.



 

Діагностика

     Критерії, відповідно до яких діагностують хворобу Марфана були узгоджені на міжнародному рівні у 1996 році. Діагностика синдрому Марфана базується на історіях сімей та на поєднанні основних і другорядних ознак хвороби, які в сукупності рідкісні серед населення, але у поодинокому варіанті можуть проявлятися в окремої особи. Наприклад – 4 порушення з боку скелетно-м’язової системи поєднуються з патологіями інших органів (органів системи зору чи серцево-судинної системи) у однієї людини – що може бути ймовірною ознакою синдрому Марфана.


 

     Перераховані нижче ознаки можуть бути спричинені синдромом Марфана, або ж можуть виникнути у людей у яких будь-які порушення відсутні:

•аневризмааортиабоїїрозшарування;
•арахнодактилія;
•гастроезофагеальнарефлюкснахвороба(ГЕРХ);
•двостулковийаортальнийклапан;
•кісти;
•кістозниймедіанекроз;
•дефектиперетиноксерця;
•дуальнаектазія;
•раннякатаракта;
•ранняглаукома; 
•раннійостеоартрит;
•ектопіякришталика;
•емфіземалегень;
•колобомарайдужноїоболонки;
•плоскостопість;
•рісвищесереднього;
•прискоренесерцебиття;
•грижа;
•дисплазіясуглобів;
•кіфоз(викривленняверхньоговідділухребта);
•пролабуванняклапанівсерця;
•неправильнийприкус;
•мікрогнатія(маленьканижнщелепа);
•пролапсмітральногоклапана;
•міопія(короткозорість);
•обструктивніхворобилегень;
•остеопенія(зниженщільністькістковотканини);
•лійковиднечикилевидневикривленнягрудноїклітки;
•пневмоторакс(колапслегень);
•відшаруваннясітківки;
•сколіоз;
•синдромапное;
•появарозтяжокбезпричини(невідвагітності,синдромуКушингаабоожиріння);
•порушенняростузубів;
•вузьке,худеобличчя;
• артроз нижньощелепного суглоба.





Лікування




     На сьогодні ліків від синдрому Марфана не існує, проте за останні десятиліття тривалість життя з цим захворюванням значно зросла, а клінічні випробування, які проводяться спрямовані на отримання нових методів лікування і, на сьогодні, є досить багатообіцяючими. Синдром Марфана лікується в міру розвитку хвороби, але особливо важливим є профілактика захворювання, навіть для маленьких дітей, яка повинна бути спрямована на сповільнення розвитку аневризми аорти.

 

     Регулярні огляди у кардіолога необхідні для контролю за станом здоров'я серцевих клапанів та аорти. Мета лікування полягає в уповільненні процесів прогресування аневризми аорти і пошкодження серцевих клапанів шляхом фармакологічного усунення аритмій, зменшення частоти серцевих скорочень (для чого можуть бути використані напр. бета блокатори) і зниження кров'яного тиску. Для його мінімізації без зниження частоти серцевих скорочень, використовуються інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II (також відомі під назвою блокатори рецепторів ангіонтензину або сартани). Якщо діаметр розширення аорти стає суттєвим і розвивається аневризма аорти, то це може стати причиною розшарування або розриву аорти, або ж призводить до недостатності аортального чи іншого клапана. У такому випадку необхідно проводити операцію (можливим, є трансплантація аортального клапана або ж проведення процедур для збереження функціональності існуючого клапана). Хоча хірургічна пересадка аорти, як і будь-яка операція на судинах є досить серйозним завданням, проте більшість з них можна вважати успішними, якщо пацієнт добровільно вчасно погоджується на операцію.


 

      Операція в ситуації гострого розшарування аорти або її розриву є значно небезпечнішою і складнішою. Вчасним вважається проведення операції на аорті, якщо діаметр її кореня складає 50 мм, але кожен випадок унікальний і потребує детальної оцінки кваліфікованого кардіолога

На сьогоднішній день все більш поширеними стають операції, з допомогою яких здійснюється лікування клапанів. Також все поширенішими стають методи лікування  інших серцево-судинних захворювань (спадної аневризми грудної аорти та аневризми інших кровоносних судин). Саме тому, хворі на синдром Марфана сьогодні живуть довше, ніж раніше.
 

     Порушення діяльності скелетної системи та системи зору внаслідок впливу хвороби Марфана також серйозні, хоча й не є небезпечним для життя. Ці симптоми зазвичай лікуються у звичайному режимі, з допомогою різних видів болезаспокійливих засобів або міорелаксантів. Дуже важливою в такому випадку є робота фізіотерапевта, який застосовує TENS терапію (лікування струмом), ультразвук і різноманітні способи покращення діяльності скелетної системи, що здійснює вплив на ріст, довжину рук і тривалість життя. Фізіотерапевт може також допомогти поліпшити функціональність опорно рухової системи і зменшити травматизм у осіб з хворобою Марфана. Для корекції килеподібного чи лійкоподібного викривлення грудної клітки на заході застосовуються так звані «Nuss-процедури». Так, як дуже часто хвороба Марфана призводить до патологій хребта, то будь яке хірургічне втручання при здійсненні операції у пацієнта з синдромом Марфана потребує ретельного планування та детальної візуальної діагностики різноманітних відхилень сучасними методами.

      Після дослідження проведеного на мишах в лабораторних умовах було запропоновано припущення, що антагоніст рецепторів ангіотензину II лозартан, який, ймовірно, блокує активність TGF-бета, може уповільнити або зупинити розвиток аневризми аорти у хворих із синдромом Марфана.      Синдромом Марфана хворіюь як чоловіки так і жінки, при цьому немає жодних етнічних чи географічних особливостей даного захворювання. Згідно з оцінками науковців одна людина з 3000-5000 осіб хворіє на синдром Марфана. Через аутосомно-домінантний характер захворювання кожен з батьків може передати дефектні гени дитині з ймовірністю 50%. Більшість людей із синдромом Марфана мають когось в родині, хто вже вражений цим захворюванням, а 15-30% всіх випадків пов’язані з новими генетичними мутаціями, які виникають у однієї дитини на 20000 новонароджених. Синдром Марфана - це приклад домінуючої негативної мутації і гаплонедостатності. Що спричинені змінною експресивністю, тоді як неповна пенетрантність на сьогодні не є добре задокументованою.

Лікування переважно симптоматичне: вживаються ліки для уповільнення руйнування аорти, а також гормональні препарати для стимуляції пропорційного статевого дозрівання дівчат. Позитивний вплив показує масаж, лікувальна гімнастика, інколи реконструктивна серцево-судинна хірургія.

Клініка, генетика та діагностика гомоцистинурії

  Гомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано більше 100 хворих. В основі захворювання є відсутність чи зниження активності ферменту цистатіонінсинтетази, він потребує в якості кофактора вітамін В12, а в якості субстрату - фолієву кислоту. Гомоцистеїн є проміжним продуктом розпаду метіоніну й у нормі не міститься у плазмі і сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцистинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. Захворювання є аутосомно-рецесивним, частина складає 1:200000 населення. 


   Клінічні прояви гомоцистинурії різні, однак найбільш характерні такі: розумова відсталість, ектопія кришталиків, кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі діти при народженні виглядають здоровими.

  Діагноз встановлюють у віці 3-х років, коли виявляють підвивих кришталика, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху головою райдужки дитини тремтять. Потім приєднують¬ся й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома, катаракта, відшарування сітківки, атрофія зорового нерва. Аномалії скелета у таких дітей виявляються особливо часто. Насамперед звертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення тулуба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення гомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й еритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10-15 % хворих страждають на судоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія судин різного діаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому віці.

Діагностика захворювання полягає у виявленні гомоцистину в сечі. Проводять пробу з нітропрусидом, а також паперову хроматографію амінокислот. Визначають вміст амінокислот у плазмі.

  Лікування включає: великі дози вітаміну В6і фолієвої кислоти, дієтотерапію - продукти з низьким вмістом метіоніну. Припустимий вміст метіоніну - 29-45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. Замість коров'ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко.

  Показником ефективності лікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 г/л і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик внутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії.
Клініка, генетика та діагностика адреногенітального синдрому.

Адреногеніта́льний синдро́м — комплексне захворювання, пов'язане з надлишковим виділенням корою наднирників чоловічіх статевих гормонів.

Це може бути пов'язано як з пухлиною кори наднирників (адреностеромою), так і в ряді випадків з посиленним виділенням гіпофізом гормонів, що стимулюють функцію наднирників. При цьому в жінок розвиваються порушення менструального циклу, з'являються ознаки оволосіння за чоловічим типом (виростає борода, вуса, волосся на тулубі), атрофуються молочні залози, зменшуються розміри яєчників та матки, має місце неплідність.




Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3


База даних захищена авторським правом ©res.in.ua 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка