Цукровий діабет



Дата конвертації04.06.2020
Розмір1.68 Mb.

Цукровий діабет - це ендокринно-обмінне захворювання, причиною якого є абсолютний чи відносний дефіцит гормону інсуліну, що виявляється станом хронічної гіперглікемії внаслідок дії різноманітних екзогенних та

ендогенних факторів і супроводжується порушенням усіх видів обміну, поліорганною поразкою.



Цукровий діабет — найнебезпечніший виклик людству в ХХІ столітті. За визначенням Всесвітньої Організації Охорони Здоров”я (ВООЗ) - це неінфекційна епідемія ХХІ століття.

Цукровий діабет, без перебільшення, одне з наважчих захворювань і серед патології ендокринної системи посідає 1-е місце.



Підшлункова залоза

це змішана залоза,

яка виробляє травний сік і гормони,

зокрема інсулін і глюкагон.

Ендокринна частина підшлункової залози включає острівці Лангерганса, які складаються з декількох видів клітин, що секретують окремі гормони:

a-клітини продукують глюкагон,

b-клітиниінсулін, D- клітини – соматостатин, G-клітини – гастрин, РР (F) – клітини – панкреатичний поліпептид (антагоніст холецистокініну).

Інсулінгормон білкової природи, що виробляється в підшлунковій залозі β-клітинами острівців Лангерганса.

Виділений канадськими вченими Бантингом і Бестом у лабораторії професора Маклеода в 1921 р. і у січні 1922 р. введений хворому на цукровий діабет хлопчику.

З цього часу розпочато промислове виробництво інсуліну.

Інсулін (від лат. insula  острівець) – це простий глобулярний білок із молекулярною масою 5 700 Да. Його молекула містить 51 амінокислотний залишок і побудована з двох поліпептидних ланцюгів, з'єднаних між собою двома дисульфідними містками. А ланцюг складається з 21 амінокислотного залишка, а В ланцюг – з 30.

Попередником інсуліну є препроінсулін (104 амінокислотних залишки), він містить на N-кінці молекули сигнальний пептид – гідрофобну послідовність із 23 амінокислот, що спрямовує пептидний ланцюг всередину ендоплазматичного ретикулуму. Після відщеплення сигнального пептиду (під впливом протеїназ) відбувається замикання дисульфідних містків і утворюється проінсулін (78 – 86 амінокислотних залишків, у залежності від виду організму). Останній надходить в апарат Гольжді і депонується в клітинних везикулах (β-гранулах), де шляхом відщеплення С-пептиду (35 амінокислотних залишків) утворюється зрілий інсулін, який зберігається в формі цинквмісного гексамера аж до процесу секреції шляхом екзоцитозу



Функції інсуліну в організмі людини

Сприяє:

- зниженню глюкози в крові;

- утворенню глікогену у м”язах і печінці;

- утворенню білків;

- утворенню жирів і жирних кислот.

Запобігає:

- збільшенню рівня глюкози;

- розпаду глікогену, білків і жирів;

- виведенню Са з кісток;

- виведенню Na нирками.

Єдиним гормоном, який знижує вміст глюкози в крові, є інсулін. Він стимулює всі три процеси засвоєння глюкози, а саме:

її транспорт в клітини, окислення до кінцевих продуктів - С02 і Н20 та

синтез глікогену і триацилгліцеринів у жировій тканині. 



Контрінсулярні гормони

Адреналін - розпад глікогену в м’язах та печінці. Глюкагон – посилює розпад глікогену в печінці

АКТГ та глюкокортикоїди активують глюконеогенез, при надлишку - викликають “стероїдний діабет”

Соматотропний гормон посилює глюконеогенез

Тироксин активує основний обмін

ПАТОГЕНЕЗ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

Інсулінова недостатність



Розлад обмінних процесів



Порушення хімічних процесів



Сповільнення переходу вуглеводів у білки



Посилення виділення глюкози у кров



Гіперглікемія

І. Етіологічна класифікація цукрового діабету

(ВООЗ, 1999).

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

1. Цукровий діабет 1-го типу (деструкція β-клітин, яка зазвичай призводить до абсолютної інсулінової недостатності. Становить 7% від усього числа випадків).

А. Автоімунний.

Б. Ідіопатичний.

2. Цукровий діабет 2-го типу (з переважаючою резистентністю до інсуліну і відносною інсуліновою недостатністю або з переважаючим інсуліновим дефектом і резистентністю до інсуліну чи без неї. Становить 92% випадків від усього числа).

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

(продовження)



3. Інші специфічні типи:

А. Генетичні дефекти функції β-клітин.

Б. Генетичні дефекти дії інсуліну.

В. Хвороби екзокринної частини підшлункової залози.

Г. Ендокринопатії.

Д. Цукровий діабет, індукований ліками та іншими хімічними речовинами.

Е. Інфкції.

Є. Незвичні форми інсулінопосередкованого діабету.

Ж. Інші генетичні синдроми, що іноді поєднуються з дібетом.

4. Гестаційний цукровий діабет (за даними ВООЗ у поняття включаються захворювання не тільки під час вагітності, але й деякі порушення вуглеводного обміну, що виникають при виношуванні дитини і після).

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

(продовження)



ІІ. За ступенем важкості:

1. Легкий (компесується дієтою).

2. Середної важкості (компенсується за допомогою прийому цукрознижуючих препарів. Можуть виникати незначні судинні ускладненя).

3. Важкий (компесується за допомогою комбінації цукрознижуючих препаратів і інсуліну або тільки прийомом інсуліну. Часті серйозні ускладнення: нефропатія, нейропатія, ретинопатія) .

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

(продовження)



ІІІ. За станом компенсації:

1. Компенсований.

2. Субкомпенсований.

3. Декомепенсований.

ІV. За наявністю ангіопатій (І-ІІ-ІІ стадія) та нейропатій:

1. Мікроангіопатія - ретинопатія, нефропатія, ангіопатія (капіляропатія) нижніх кінцівок або іншої локалізації.

2. Макроангіопатія - ураження судин серця, мозку, нижніх кінцівок або іншої локалізації.

3. Універсальна мікро-, макроангіопатія.

4. Нейропатія (периферична, автономна, вісцеральна, енцефалопатія).

VІ. Ураження інших органів і систем: гепатопатія, дермопатія, ентеропатія, катаракта, остеоартропатія та інші.

VІІ.Гострі ускладнення діабету:

1. Кетонемічна (кетоацидотична) кома;

2. Гіперосмолярна кома;

3. Гіперлактацидемічна кома;

4. Гіпоглікемічна кома.

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

(продовження)



СУХІСТЬ У РОТІ

► СПРАГА (полідипсія).

► ПОСИЛЕННЯ АПЕТИТУ (поліфагія).

► ПОЛІУРІЯ.

► ЗНИЖЕНА ПРАЦЕЗДАТНІСТЬ.

► ШВИДКА ВТОМЛЮВАНІСТЬ.

► ЗАГАЛЬНА СЛАБКІСТЬ.

► СОНЛИВІСТЬ,

► ЗМІНА ВАГИ ТІЛА

► ПОГІРШЕННЯ СТАНУ ШКІРИ, СВЕРБІЖ ШКІРИ

► ВИСОКА ПІТЛИВІСТЬ.

► ПОРУШЕННЯ ЗОРУ.

► НИЗЬКА ОПІРНІСТЬ ІНФЕКЦІЯМ.

► ГОЛОВНІ і М'ЯЗОВІ БОЛІ.

ОСНОВНІ КЛІНІЧНІ СИМПТОМИ ЦД

ПРОЯВИ ЦД У РОТОВІЙ ПОРОЖНИНІ

Множинний карієс

Трофічні розлади слизової рота



Кандидоз порожнини рота

Гінгівіт та пародонтит

1) глікемія,  в нормі у здорових осіб вміст глюкози в периферичній крові становить 3,33 – 5,55 ммоль/л

  • 1) глікемія,  в нормі у здорових осіб вміст глюкози в периферичній крові становить 3,33 – 5,55 ммоль/л
  • 2) відсоток глікозильованого гемоглобіну (HbA1с) — використовується з метою оцінки метаболічної корекції ЦД, віддзеркалює середню глікемію впродовж 3-х міс.
  • 3) глюкоза в сечі підтвердження глюкозурії є показанням до визначення глікемії;
  • 5) Підтвердження аутоімунної етіології ЦД:Додатково для визначення типу діабету застосовують вимірювання специфічних імунологічних маркерів пошкодження бета-клітин: аномальні рівні антитіл до острівцевого апарату (інсулярних клітин), ауто­антитіл, антитіл до інсуліну й антитіл до декарбоксилази глутамінової кислоти, що зазвичай означає діабет 1-го типу.
  • 6) концентрація С-пептиду в сироватці — відповідає концентрації ендогенного інсуліну; знижена або не визначається при ЦД 1-го типу, збільшена у початковій фазі ЦД 2-го типу, коли домінує інсулінорезистентність та зростає секреція інсуліну, натомість, знижена після вичерпання секреторних резервів β-клітин;
  • 7) кетонові тіла у сечі або їх підвищена концентрація у сироватці при кетоацидозі
  • 8) концентрація лактату в сироватці — підвищена при лактацидозі

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ЦД

1) пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) — застосовують для діагностики ЦД або ПТГ; проводять через 8–14 год після останнього прийому їжі у хворого після відпочинку і нічного сну, після 3-х днів вживання звичайної дієти із нормальним вмістом вуглеводів; слід визначити глікемію натще та через 120 хв після перорального прийому розчину 75 г глюкози; у нормі концентрація глюкози у плазмі венозної крові через 120 хв <7,8 ммоль/л (140 мг/дл); ПГТТ виконується, якщо результат одноразового аналізу глікемії натще становить 5,6–6,9 ммоль/л (100–125 мг/дл) або коли при глікемії <5,6 ммоль/л (100 мг/дл) існує аргументована підозра на порушення толерантності до глюкози;

  • 1) пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) — застосовують для діагностики ЦД або ПТГ; проводять через 8–14 год після останнього прийому їжі у хворого після відпочинку і нічного сну, після 3-х днів вживання звичайної дієти із нормальним вмістом вуглеводів; слід визначити глікемію натще та через 120 хв після перорального прийому розчину 75 г глюкози; у нормі концентрація глюкози у плазмі венозної крові через 120 хв <7,8 ммоль/л (140 мг/дл); ПГТТ виконується, якщо результат одноразового аналізу глікемії натще становить 5,6–6,9 ммоль/л (100–125 мг/дл) або коли при глікемії <5,6 ммоль/л (100 мг/дл) існує аргументована підозра на порушення толерантності до глюкози;
  • 2) тест з глюкагоном — застосовують для оцінки секреторних резервів β-клітин підшлункової залози, придатний для диференціювання ЦД 1-го і 2-го типу;
  • 3)С-пептид визначається натще та через 6 хв після в/в введення 1 мг глюкагону; межі норми за звичайних умов — 0,4–1,2 нмоль/л (1,4–4,0 мкг/л); через 6 хв після ін'єкції глюкагону — 1–4 нмоль/л; концентрація <0,6 нмоль/л після стимуляції глюкагоном вказує на ЦД 1-го типу (відсутність С-пептиду може пояснювати лабільність його перебігу), або довготривалий ЦД 2-го типу (після виснаження секреторних резервів β-клітин). Дуже високі концентрації С-пептиду натще і після стимуляції глюкагоном можуть свідчити про гіперінсулінізм при ЦД 2-го типу або інсуліному.
  • 4) оцінка чутливості до інсуліну за методом HOMA — індекс інсулінорезистентності HOMA‑IR розраховують за формулою: інсулінемія натще (в мМО/л) × глікемія натще (в ммоль/л)/22,5; у зв'язку з пульсаційною секрецією інсуліну, вимірювання слід провести 3–4 рази та визначити середній показник.

Цукровий діабет: оновлені рекомендації Американської діабетичної асоціації 2019 р

 У січні 2019 р. фахівці Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association) на своєму офіційному ресурсі опублікували оновлені рекомендації з діагностики та лікування дорослих і дітей з усіма формами ЦД, де висвітлено рекомендації щодо діагностики предіабету, профілактики ЦД 2-го типу, глікемічного контролю, модифікації способу життя та фармакотерапії у хворих на ЦД.

  •  У січні 2019 р. фахівці Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association) на своєму офіційному ресурсі опублікували оновлені рекомендації з діагностики та лікування дорослих і дітей з усіма формами ЦД, де висвітлено рекомендації щодо діагностики предіабету, профілактики ЦД 2-го типу, глікемічного контролю, модифікації способу життя та фармакотерапії у хворих на ЦД.

Класифікація ЦД

  • 1. ЦД 1-го типу розвивається внаслідок аутоімунної деструкції β-клітин, що призводить до абсолютного дефіциту інсуліну.
  • 2. ЦД 2-го типу зумовлений прогресуючим зниженням секреції інсуліну β-клітинами найчастіше на фоні інсулінорезистентності.
  • 3. Гестаційний ЦД — ЦД, діагностований у ІІ або ІІІ триместр вагітності та відсутній чи не проявляв себе до вагітності.
  • 4. Специфічні типи ЦД, які розвинулися внаслідок інших причин, наприклад:
  • моногенний тип успадкування: ЦД новонароджених та ЦД зрілого типу в людей молодого віку;
  • захворювання, при яких порушується екзокринна функція підшлункової залози: муковісцидоз, панкреатит;
  • застосування лікарських засобів або хімічних речовин (застосування глюкокортикостероїдів, терапія хворого на ВІЛ/СНІД, після трансплантації органів).

Критерії проведення діагностичних тестів для визначення ЦД

  • 1. Рекомендовано проводити тести для визначення предіабету та ЦД 2-го типу дорослим без симптомів ЦД, якщо вони мають надмірну масу тіла чи ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м2) та один або декілька додаткових факторів ризику розвитку ЦД:
  • родич по першій лінії має ЦД;
  • пацієнт належить до раси людей з високим ризиком розвитку ЦД (наприклад афроамериканець, латиноамериканець, корінний американець, азійський американець, житель Тихоокеанських островів);
  • серцево-судинні захворювання в анамнезі;
  • має артеріальну гіпертензію (≥140/90 мм рт. ст.) або приймає антигіпертензивні препарати;
  • показник ліпопротеїдів високої щільності <35 мг/дл (0,9 ммоль/л) і/або показник тригліцеридів >250 мг/дл (2,82 ммоль/л) в сироватці крові;
  • у жінки наявний синдром полікістозних яєчників;
  • відсутня фізична активність;
  • інші клінічні стани, що пов’язані з резистентністю до інсуліну, наприклад тяжкий ступінь ожиріння.

2. Пацієнтам із предіабетом (глікований гемоглобін ≥5,7% (39 ммоль/моль) у крові, порушення глікемії натще, порушення толерантності до глюкози) рекомендовано проводити тести для визначення ЦД 1 раз на рік.

  • 2. Пацієнтам із предіабетом (глікований гемоглобін ≥5,7% (39 ммоль/моль) у крові, порушення глікемії натще, порушення толерантності до глюкози) рекомендовано проводити тести для визначення ЦД 1 раз на рік.
  • 3. Жінки, яким було встановлено діагноз «гестаційний ЦД», повинні проходити тестування протягом всього життя, принаймні кожні 3 роки.
  • 4. Усім пацієнтам необхідно з 45 років призначати діагностичні тести для визначення ЦД.
  • 5. Якщо результати попередніх діагностичних тестів у межах норми, то тестування слід повторити не менше ніж через 3 роки.

6. Дітям та підліткам без симптомів ЦД тестування на пре­діабет і ЦД 2-го типу рекомендовано проводити, якщо вони мають надмірну масу тіла (≥85 процентиля) або ожиріння (≥95 процентиля) та один або декілька додаткових факторів ризику розвитку ЦД:

  • у матері дитини був діагностований ЦД 1-го чи 2-го типу або гестаційний ЦД;
  • родич по першій або другій лінії має/мав ЦД 2-го типу;
  • дитина належить до раси людей з високим ризиком розвитку ЦД (наприклад афроамериканець, латиноамериканець, корінний американець, азійський американець, житель Тихоокеанських островів);
  • має ознаки інсулінорезистентності або інші клінічні стани, пов’язані з інсулінорезистентністю (чорний акантоз, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, синдром полікістозних яєчників або недостатня маса тіла при народженні).

Діагностичні критерії предіабету та ЦД


Показник

Предіабет

Цукровий діабет

Глікований гемоглобін у крові

5,7–6,4%

≥6,5%

Рівень глюкози у плазмі крові натще

(5,6–6,9 ммоль/л)

(7,0 ммоль/л)

Пероральний глюкозотолерантний тест

(7,8–11,0 ммоль/л)

≥ (11,1 ммоль/л)

Для однозначного підтвердження гіперглікемії у хворого без симптомів ЦД необхідно отримати два результати, які не відповідають нормі та визначені за допомогою одного тесту, або результати, які не відповідають нормі та визначені за допомогою двох різних тестів.

  • Для однозначного підтвердження гіперглікемії у хворого без симптомів ЦД необхідно отримати два результати, які не відповідають нормі та визначені за допомогою одного тесту, або результати, які не відповідають нормі та визначені за допомогою двох різних тестів.
  • Встановити діагноз ЦД можна пацієнтам із симптомами гіперглікемії, якщо у них випадково визначили підвищений рівень глюкози у плазмі крові (≥200 мг/дл (11,1 ммоль/л)). Якщо у хворого результати тестів близькі до порогового значення, то необхідно спостерігати цього пацієнта і повторно провести діагностичний тест через 3–6 міс.

Предіабет і профілактика ЦД 2-го типу

  • Предіабет — термін, який означає, що визначений рівень глікемії не відповідає критеріям ЦД, але занадто високий, щоб вважатися нормальним. Предіабет слід розглядати не як самостійну нозологічну одиницю, а як підвищений ризик розвитку ЦД та серцево-судинних захворювань.
  • 1. В осіб із предіабетом необхідно як мінімум 1 раз на рік проводити діагностичне тестування для визначення ЦД 2-го типу.
  • Особам із предіабетом слід призначити проходження Програми профілактики діабету (Diabetes Prevention Program), згідно з якою рекомендовано зменшити масу тіла на 7%, збільшити фізичну активність до помірної інтенсивності (наприклад швидка ходьба) щонайменше до 150 хв/тиж.
  • Результати великих рандомізованих контрольованих досліджень свідчать, що модифікація способу життя в особи із предіабетом знижує частоту виникнення ЦД 2-го типу на 58% через 3 роки, на 34% — через 10 років та на 27% — через 15 років.

2. Рекомендовано харчування згідно із середземноморською дієтою та зі зниженим вмістом жирів. Наукові дані свідчать, що в раціоні харчування акцент слід робити на злаках, бобових, горіхах, фруктах, овочах. Рафіновані та оброблені продукти необхідно вживати в мінімальній кількості. Споживання червоного м’яса та підсолоджених цукром напоїв має зв’язок із підвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу.

  • 2. Рекомендовано харчування згідно із середземноморською дієтою та зі зниженим вмістом жирів. Наукові дані свідчать, що в раціоні харчування акцент слід робити на злаках, бобових, горіхах, фруктах, овочах. Рафіновані та оброблені продукти необхідно вживати в мінімальній кількості. Споживання червоного м’яса та підсолоджених цукром напоїв має зв’язок із підвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу.
  • 3. Для профілактики ЦД у хворих жоден із препаратів не був схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA). Але, метформін має найсильнішу доказову базу. Цей лікарський засіб продемонстрував безпеку при його застосуванні.
  • 4. Пацієнту із предіабетом для профілактики ЦД 2-го типу рекомендовано призначити метформін, особливо, якщо у хворого ІМТ ≥35 кг/м2, вік <60 років або був діагностований гестаційний ЦД.
  • 5. Пацієнти із предіабетом мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань, тому необхідно проводити скринінги для визначення факторів ризику виникнення серцево-­судинних захворювань та коригувати їх надалі.

Виявлення супутніх захворювань у хворих на ЦД

  • 1. Хворому після встановлення діагнозу ЦД 1-го типу рекомендовано провести скринінг на виявлення автоімунного захворювання щитоподібної залози та целіакії.
  • 2. Наявність у пацієнта ЦД підвищує ризик виникнення злоякісних новоутворень печінки, підшлункової залози, ендометрія, товстої кишки, молочної залози та сечового міхура. Тому хворим на ЦД рекомендовано проходити обстеження стосовно виявлення онкологічної патології.
  • 3. Останнім часом у пацієнтів із ЦД частіше діагностують неалкогольну жирову хворобу печінки, гепатоцелюлярну карциному, порушення слуху, психосоціальні та емоційні розлади, синдром обструктивного апное уві сні, пародонтоз.

Модифікація способу життя у хворих на ЦД

  • Модифікація способу життя — фундаментальний аспект у лікуванні пацієнтів із ЦД, що охоплює методи самоконтролю, харчову терапію, фізичну активність, консультації з відмови від куріння, психосоціальну допомогу.
  • 1. Усім хворим на ЦД рекомендовано опанувати навичками самоконтролю. Зазвичай навчання проводиться одразу після встановлення діагнозу ЦД, потім 1 раз на рік, а також при виявленні факторів, що ускладнюють перебіг ЦД та при зміні призначеної терапії.
  • 2. Пацієнтам із ЦД необхідно мати індивідуальний план харчування. Розподіл вуглеводів, білків та жирів у меню пацієнта має ґрунтуватися на метаболічних цілях та особистих уподобаннях (наприклад традиції, культури, релігії).

3. Зі вживанням алкоголю хворими на ЦД пов’язаний підвищений ризик розвитку гіпоглікемії (у тих, хто застосовує інсулін або стимулятори секреції інсуліну), збільшення маси тіла та розвитку гіперглікемії (у тих, хто зловживає алкоголем). Жінкам рекомендовано вживати не більше одного напою в день, чоловікам — не більше двох. Один напій дорівнює 350 мл пиву, 140 мл вина або 45 мл дистильованих алкогольних напоїв.

  • 3. Зі вживанням алкоголю хворими на ЦД пов’язаний підвищений ризик розвитку гіпоглікемії (у тих, хто застосовує інсулін або стимулятори секреції інсуліну), збільшення маси тіла та розвитку гіперглікемії (у тих, хто зловживає алкоголем). Жінкам рекомендовано вживати не більше одного напою в день, чоловікам — не більше двох. Один напій дорівнює 350 мл пиву, 140 мл вина або 45 мл дистильованих алкогольних напоїв.
  • 4. Дітям та підліткам із ЦД/предіабетом рекомендовано займатися аеробними вправами помірної чи високої інтенсивності протягом ≥60 хв на день не менше 3 днів на тиждень. У фізичних вправах необхідно робити акцент на зміцнення м’язів та кісток.
  • 5. Дорослим із ЦД рекомендовано займатися аеробними вправами помірної чи високої інтенсивності протягом не менше ніж 150 хв/тиж. Але фізична активність не повинна бути відсутня >2 днів поспіль. Коротша тривалість фізичних занять (мінімум 75 хв/тиж) високої інтенсивності або з інтервальним тренуванням рекомендована тільки достатньо фізично розвинутим пацієнтам молодого віку.

6. Усім дорослим із ЦД рекомендовано зменшити час, протягом якого вони знаходяться в сидячому положенні. Кожні 30 хв необхідно переривати тривале сидіння для позитивного впливу на рівень глюкози у крові.

  • 6. Усім дорослим із ЦД рекомендовано зменшити час, протягом якого вони знаходяться в сидячому положенні. Кожні 30 хв необхідно переривати тривале сидіння для позитивного впливу на рівень глюкози у крові.
  • 7. Людям літнього віку з ЦД рекомендовано 2–3 рази на тиждень відвідувати тренування, спрямовані на розвиток гнучкості та балансу.
  • 8. Хворим із проліферативною формою діабетичної ретинопатії або непроліферативною формою діабетичної ретинопатії у тяжкій стадії не рекомендовані аеробні або силові вправи високої інтенсивності через підвищений ризик виникнення крововиливу у склоподібне тіло або відшарування сітківки.
  • 9. Фізична активність може різко підвищити у хворих на ЦД показник екскреції альбуміну із сечею. Але немає ніяких доказів щодо того, що фізичні вправи з високою інтенсивністю підвищують швидкість прогресування хронічної хвороби нирок, тому немає потреби в обмеженні фізичного навантаження у цих пацієнтів.

10. У хворих із нейропатією зниження больової чутливості та вищий больовий поріг у кінцівках призводять до підвищеного ризику виникнення пошкоджень шкіри, розвитку артропатій та інфекційних уражень. Тому у цих пацієнтів необхідно додатково оцінювати фізичні вправи.

  • 10. У хворих із нейропатією зниження больової чутливості та вищий больовий поріг у кінцівках призводять до підвищеного ризику виникнення пошкоджень шкіри, розвитку артропатій та інфекційних уражень. Тому у цих пацієнтів необхідно додатково оцінювати фізичні вправи.
  • 11. Хворим на ЦД рекомендовано брати участь у консультаціях з приводу відмови від куріння.
  • 12. Психосоціальна допомога повинна бути спрямована на створення правильного ставлення до самого захворювання, корекцію очікувань щодо медичної допомоги та розвитку наслідків ЦД, покращення якості життя та психічного стану. Під час консультації рекомендовано оцінити негативні психологічні реакції пацієнта, пов’язані з потребою справлятися із хронічним захворюванням. Хворим на ЦД віком >65 років під час консультації необхідне проведення діагностики когнітивних порушень та депресивних симптомів.

Модифікація способу життя у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ожирінням

  • 1. У пацієнтів з ожирінням та ЦД 2-го типу зменшення маси тіла покращує рівень глікемії та знижує потребу в застосуванні лікарських засобів.
  • 2. Пацієнтам із ЦД 2-го типу слід проводити сеанси поведінкової психотерапії, коригувати раціон харчування та фізичну активність для зменшення маси тіла на >5% і досягнення дефіциту енергетичної цінності їжі до 500–750 ккал/добу.
  • 3. Препарати для схуднення рекомендовані для пацієнтів із ЦД 2-го типу, які мають ІМТ ≥27 кг/м2. Потенційні переваги від прийому цих лікарських засобів повинні бути зіставлені з потенційними ризиками. Глікемічний контроль у пацієнтів із ЦД 2-го типу покращують майже всі лікарські засоби для схуднення, що схвалені FDA: фентермін, орлістат, лорказерин.
  • 4. Метаболічна хірургія як варіант лікування рекомендована для пацієнтів із ЦД 2-го типу, в яких ІМТ ≥40 кг/м2, та дорослих осіб з ІМТ 35,0–39,9 кг/м2, які за тривалий період так і не досягли зменшення маси тіла.

Глікемічний контроль Цільові показники глікемії для невагітних дорослих із ЦД


Метод

Показник

Глікований гемоглобін у крові

<7%

Рівень глюкози в плазмі крові натще

(4,4–7,2 ммоль/л)

Пікове значення глюкози в плазмі капілярної крові після прийому їжі

(<10,0 ммоль/л)

Таблиця 2. Цільові показники глікемії для невагітних дорослих із ЦД

Критерії компенсації ліпідного обміну:

  • a) хворі з ЦД 1-го або 2-го типу з дуже високим серцево-судинним ризиком (із серцево-судинним захворюванням або хронічною хворобою нирок, а також хворі з ЦД 2-го типу віком >40-ка р. без серцево-судинного захворювання, але з факторами його ризику чи з органними ускладненнями) — цільова концентрація ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л
  • б) хворі з ЦД 2-го типу та високим серцево-судинним ризиком (без ускладнень та інших факторів ризику серцево-судинних захворювань), а також хворі з ЦД 1-го типу та високим серцево-судинним ризиком — цільова концентрація ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) 
  • в) хворі з ЦД 1-го типу з низьким або середнім серцево-судинним ризиком (віком <40-ка р. без хронічних ускладнень ЦД та без інших факторів серцево-судинного ризику) — цільова концентрація ХС ЛПНЩ <3,0 ммоль/л (115 мг/дл),
  • У всіх хворих цільовий рівень ХС ЛПВЩ: у чоловіків >1,0 ммоль/л (>40 мг/дл), у жінок на 0,275 ммоль/л(10 мг/дл) вище; цільовий рівень тригліцеридів в сироватці <1,7 ммоль/л (150 мг/дл).

 критерії компенсації артеріального тиску:  <140/90 мм рт. ст., незалежно від наявності протеїнурії.

 критерії компенсації артеріального тиску:  <140/90 мм рт. ст., незалежно від наявності протеїнурії.

У вагітних жінок із діабетичною хворобою нирок — <130/80 мм рт. ст.  

Механізм дії пероральних цукрознижувальних препаратів 1. Бігуаніди – зниження продукції глюкози печінкою – зниження інсулінорезистентності 2. Інгібітори натрійзалежного контранспортеру глюкози – зниження реабсорбції глюкози у ниркових канальцях 3. Агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду 4.Препарати сульфонілсечовини – стимуляція секреції інсуліну.  5. Меглітиніди і похідні фенілаланіну – стимуляція секреції інсуліну.  м’язової та жирової тканин. 6. Тіазолідиндіони (глітазони) – зниження інсулінорезистентності м’язової та жирової тканин – зниження продукції глюкози печінкою.  7. Інгібітори α-глюкозидази – зниження всмоктування глюкози в кишечнику


Фармакологічна терапія ЦД 2-го типу

Фармакологічна терапія ЦД 2-го типу

  • 1. Перша лінія лікування хворих на ЦД 2-го типу включає застосування метформіну та модифікацію способу життя.
  • 2. Застосовувати метформін потрібно доти, поки він добре переноситься та поки хворий не має протипоказань до його прийому.
  • 3. Тривале застосування метформіну може призвести до дефіциту вітаміну B12, тому рекомендовано пацієнтам, які приймають цей препарат, періодично вимірювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові, особливо хворим із супутньою анемією чи периферичною нейропатією.
  • 4. Призначати інсулін рекомендовано при постійному зменшенні маси тіла, якщо у хворого наявні симптоми гіперглікемії, або коли рівень глікованого гемоглобіну в крові >10% (86 ммоль/моль) чи показник глюкози в плазмі крові ≥300 мг/дл (≥16,7 ммоль/л).

Метформін

  • - бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує у плазмі крові як вихідний рівень глюкози, так і рівень глюкози після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту.
  • Метформін діє трьома шляхами:
  • - призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
  • - покращує чутливість до інсуліну у м’язах за рахунок поліпшення захоплення та утилізації периферичної глюкози;
  • - затримує всмоктування глюкози у кишечнику.
  • Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну ємність усіх типів мембранних переносників глюкози (GLUT).
  • Під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася. Окрім дії на глікемію, метформін сприятливо впливає на ліпідний обмін. При прийомі препарату у терапевтичних дозах відзначено, що метформін знижує рівні загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності і тригліцеридів.

Протипоказання.

  • - Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
  • - будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);
  • - діабетична прекома;
  • - ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30мл/хв);
  • - гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як:
  • зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
  • - захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
  • - печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Спосіб застосування та дози.

  • Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв).
  • Монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.
  • Дорослі. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі.
  • Через 10-15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.
  • Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.
  • Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу, розподілена на 3 прийоми.
  • У випадку переходу з іншого протидіабетичного засобу до лікування метформіном необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного засобу.

Фармакотерапія при недосягненні цільового рівня глікованого гемоглобіну

  • Якщо не досягнутий цільовий рівень глікованого гемоглобіну в крові після призначення метформіну та зміни способу життя, рекомендовано:
  • 1. Провести діагностику серцево-судинних захворювань та хронічної хвороби нирок.
  • 1.1. Якщо у пацієнта виявлені серцево-судинні захворювання внаслідок атеросклерозу, рекомендовано:
  • А. Призначити препарати з доведеною ефективністю при супутніх серцево-судинних захворюваннях, а саме агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (ліраглутид > семаглутид > ексенатид) або інгібітори натрійзалежного котранспортеру глюкози 2-го типу (емпагліфлозин > канагліфлозин).

Б. Якщо при застосуванні препаратів агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 або інгібіторів натрійзалежного котранспортеру глюкози 2-го типу не досягнутий цільовий рівень глікованого гемоглобіну в крові, необхідно:

  • Б. Якщо при застосуванні препаратів агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 або інгібіторів натрійзалежного котранспортеру глюкози 2-го типу не досягнутий цільовий рівень глікованого гемоглобіну в крові, необхідно:
  • додати інгібітори дипептидилпептидази-4, якщо хворий не приймає агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1;
  • призначити препарати базального інсуліну (інсулін деглюдек, інсулін гларгін U-100);
  • призначити тіазолідиндіони;
  • призначити препарати сульфонілсечовини.

Емпагліфлозин (Джардінс) та Дапагліфлозин (Форксіга)— високопотужний, селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2). поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що приводить до виведення глюкози із сечею

Ліраглутид - аналог людського глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) який потенціює глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози

Інсулін призначати, якщо:

  • Інсулін призначати, якщо:
  • рівень глікованого гемоглобіну в крові >11% (>97 ммоль/моль);
  • наявні прояви катаболізму (зменшення маси тіла, поліурія, полідипсія);
  • можливий ЦД 1-го типу.
  • 3. Якщо цільовий рівень глікемії після призначення агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 не досягнутий, рекомендовано додати базальний інсулін, починаючи з 10 ОД/добу або 0,1–0,2 ОД/кг/добу та надалі титруючи дозу, наприклад підвищуючи дозу на 2 ОД кожні 3 дні для досягнення цільового рівня глюкози в плазмі крові натще без розвитку гіпоглікемії. При розвитку гіпоглікемії необхідно виявити причину та знизити дозу на 10–20%.
  • 4. Якщо цільовий рівень глікемії не досягнутий після застосування агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 з базальним інсуліном і титрування дози препаратів, рекомендовано додати прандіальний інсулін у дозі 4 ОД/добу або 10% дози базального інсуліну. Якщо рівень глікованого гемоглобіну в крові <8% (<64 ммоль/моль), розглянути зниження загальної дози на 4 ОД або на 10% дози базального інсуліну. Титрувати дозу прандіального інсуліну необхідно, підвищуючи на 1–2 ОД або на 10–15% дози базального інсуліну 2 рази на тиждень.
  • 5. Якщо цільовий рівень глікемії не досягнутий після застосування агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 з базальним і прандіальним інсуліном та після титрування їх дози, рекомендовано поступово вводити додатковий прандіальний інсулін кожні 3 міс та, при покращенні стану пацієнта, переводити його на базально-болюсний режим інсулінотерапії.

Фармакотерапія ЦД 1-го типу

  • 1. На основі показника маси тіла оцінюється потреба в інсуліні: від 0,4 до 1,0 ОД/кг/добу. Вищих доз лікарського засобу потребують діти в період статевого дозрівання, вагітні та пацієнти із супутніми захворюваннями.
  • 2. Початкова доза інсуліну становить 0,5 ОД/кг/добу для пацієнтів із ЦД 1-го типу. Половина цієї дози вводиться у вигляді прандіального інсуліну, тобто для контролю глікемії після прийому їжі, а інша половина — у вигляді базального інсуліну, який необхідний для контролю глікемії у періоди між прийомами їжі.
  • 3. Оптимальний час введення прандіального інсуліну варіюється залежно від типу інсуліну: звичайний, швидкодіючий, інгаляційний тощо, а також від визначення рівня глікемії, часу прийому їжі та кількості споживаних вуглеводів. Тому дозу прандіального інсуліну для хворого слід підбирати індивідуально.

Міжнародна непатентована назва

Початок дії

Пік дії

Максимальна тривалість дії

Інсуліни та аналоги короткої тривалості дії

Інсулін людський

30 хв

1–4 год

5–9 год

Інсулін аспарт

10–20 хв

1–3 год

3–5 год

Інсулін глюлізин

10–20 хв

Відсутні дані

Відсутні дані

Інсулін лізпро

15 хв

30–70 хв

2–5 год

Інсуліни та аналоги середньої тривалості дії (інсулін НПХ)

Інсулін людський

30–90 хв

2–12 год

11–24 год

Комбіновані препарати інсулінів та аналогів короткої та середньої тривалості дії

Інсулін людський

0–1,5 год

1–8,5 год

12–24 год

Інсулін лізпро

15 хв

30–70 хв

13–22 год

Інсулін аспарт

10–20 хв

1–4 год

24 год

Аналоги інсуліну тривалої дії

Інсулін гларгін

Після введення

Відсутній

До 24 год

Інсулін детемір

Після введення

Відсутній

До 24 год (залежно від дози)*

Характеристика препаратів інсуліну

*При введенні в дозі 0,2–0,4 ОД/кг маси тіла 50% максимального ефекту досягається через 3–4 год, тривалість близько 14 год.

Засіб (пристрій) введення

Характеристика

Інсуліновий шприц одноразового використання з голкою

100 МО інсуліну в 1 мл

Інсулінові шприц-ручки

З кроком дози 2; 1 чи 0,5 МО інсуліну.Шприц-ручка багаторазового застосування зі змінними картриджами об’ємом 3 мл, 100 МО інсуліну в 1 мл.Попередньо заповнена шприц-ручка одноразового застосування об’ємом 3 мл, 100 МО інсуліну в 1 мл

Інсулінові помпи

Пристрої для постійної підшкірної інфузії інсуліну, в тому числі з постійним моніторингом рівня глікемії

Засоби та пристрої для введення інсуліну

 Інформаційний лист для пацієнта з ЦД 1-го типу

  •  Інформаційний лист для пацієнта з ЦД 1-го типу
  • З метою запобігання виникненню ускладнень всім пацієнтам необхідно постійно здійснювати самоконтроль ЦД 1-го типу, а саме:- дотримуватися дієти та контролювати вміст вуглеводів і жирів у раціоні харчування;- здійснювати контроль рівня глюкози крові згідно з рекомендаціями лікаря;
  • — відмовитися від вживання тютюнових виробів, зловживання алкоголем;
  • — регулювати фізичні навантаження;
  • — здійснювати належний догляд за ступнями;
  • — здійснювати контроль за АТ;
  • — здійснювати контроль маси тіла і намагатися нормалізувати її.
  • HbA1c слід визначати щонайменше 2 рази на рік.
  • Щонайменше 1 раз на рік проходити такі обстеження:
  • — визначення ліпідного профілю;
  • — аналіз сечі на мікроальбумінурію і протеїнурію;
  • — визначення рівня креатиніну в сироватці крові, співвідношення альбумін/креатинін у першій ранковій сечі та ШКФ;
  • — обстеження очного дна з приводу діабетичної ретинопатії;
  • — обстеження нижніх кінцівок з приводу ішемії, невропатії, загального стану нижніх кінцівок;
  • — консультації спеціалістів за наявності показань (офтальмолога, нефролога та ін.);
  • — визначення індексу маси тіла, окружності талії;
  • — перевірка психологічного стану;
  • — перевірка сексуального здоров’я

Допомога при гіпоглікемічних станах

  • При легкій та помірній гіпоглікемії надати пацієнту, який в змозі ковтати, будь-яку рідину, що містить глюкозу/сахарозу, в обсязі 1–2 ХО (3–5 шматочків розчиненого цукру або великих таблеток глюкози (3 мг), або 200 мл солодкого фруктового соку чи солодкого чаю, або гелі, які містять глюкозу). Якщо гіпоглікемія викликана інсуліном пролонгованої дії, особливо в нічний час, слід додатково вжити 1–2 ХО повільно засвоюваних вуглеводів (хліб, каша тощо).
  • При тяжкій гіпоглікемії пацієнтам зі зниженим рівнем свідомості, які не можуть безпечно приймати пероральне лікування, необхідно:
  • 1. Ввести внутрішньом’язово глюкагон.
  • 2. Контролювати відповідь через 10 хв, а потім ввести в/в глюкозу, якщо рівень свідомості істотно не поліпшується.
  • 3. Коли відновиться ковтання, дати пероральні вуглеводи.

Гіпоглікемічна кома

  • Гіпоглікемія – це клінічний стан, який виникає при різкому падінні рівня цукру в крові нижче 2,8 ммоль/л і супроводжується загрозливими для життя симптомами, зумовленими гіпоксією головного мозку та посиленим викидом катехоламінів (стресова реакція).
  • Коматозний стан виникає при рівні цукру в крові менше 1,5 ммоль/л. Основною причиною тяжкої гіпоглікемії (в тому числі гіпоглікемічної коми) є надлишок інсуліну в організмі щодо надходження вуглеводів ззовні (з їжею) або з ендогенних джерел (продукція глюкози печінкою), а також при прискореному засвоєнні вуглеводів (м'язова робота)

Провокуючі чинники:

  • 1. Порушення дієти (несвоєчасне приймання їжі або недостатній вміст у ній вуглеводів).
  • 2. Передозування інсуліну або препаратів сульфонілсечовини, у т. ч. з суїцидального метою.
  • 3. Приймання алкоголю без збільшення споживання їжі.
  • 4. Фізичні навантаження (незаплановані або без вживання відповідних заходів профілактики гіпоглікемії).
  • 5. Порушення функції печінки і нирок.

Симптоматика гіпоглікемії залежить не тільки від рівня глюкози в крові, але й від швидкості її падіння За генезом розрізняють дві групи клінічних проявів гіпоглікемічного стану: 1) адренергічні симптоми: тахікардія, мідріаз, тремтіння, блідість шкіри, посилена пітливість, нудота, сильний голод, неспокій, агресивність; 2) нейроглюкопенічні симптоми: слабість, порушення концентрації, головний біль, головокружіння, парестезії, відчуття страху, дезорієнтація, порушення мови, зору, поведінки, амнезія, порушення координації рухів, судоми

  • Симптоматика гіпоглікемії залежить не тільки від рівня глюкози в крові, але й від швидкості її падіння За генезом розрізняють дві групи клінічних проявів гіпоглікемічного стану: 1) адренергічні симптоми: тахікардія, мідріаз, тремтіння, блідість шкіри, посилена пітливість, нудота, сильний голод, неспокій, агресивність; 2) нейроглюкопенічні симптоми: слабість, порушення концентрації, головний біль, головокружіння, парестезії, відчуття страху, дезорієнтація, порушення мови, зору, поведінки, амнезія, порушення координації рухів, судоми

Клінічно гіпоглікемію поділяють на чотири стадії.

  • I стадія – втома, м'язова слабкість, головокружіння, відчуття голоду, нудота і біль голови.
  • II стадія – різка слабість, блідість або почервоніння обличчя, нервозність, холодний піт, тремтіння, оніміння губ, язика, диплопія, серцебиття.
  • III стадія – дезорієнтація, агресивність, негативізм, атаксія, розлади зору, ковтання мови.
  • IV стадія – рухове збудження, клонічні і тонічні судоми з переходом у глибокий сопор і кому з ретроградною амнезією.

Класифікація гіпоглікемій за ступенем тяжкості:

  • 1. Легка (1 ступінь): діагностують у хворих без втрати свідомості, не потребує сторонньої допомоги і усувається самостійно з прийманням цукру, солодощів.
  • 2. Помірна (2 ступінь): хворий не може усунути гіпоглікемію самостійно, потребує сторонньої допомоги, але лікування з допомогою приймання внутрішньо цукру (глюкози), є успішним. Тяжка (3 ступінь): хворий у напівсвідомому стані або в комі, потребує допомоги інших осіб, парентеральної терапії.
  • Виділяють також так звану безсимптомну гіпоглікемію ("біохімічна гіпоглікемія"), яка часто супроводжує тяжкі соматичні захворювання в стадії декомпенсації (серцева, печінкова, ниркова недостатність, карцинома).
  • Прогноз короткочасної гіпоглікемічної коми сприятливий. Якщо коматозний стан триває довше, ніж півгодини, надалі може зберігатись затьмарення свідомості як ознака стійкого (незворотного) органічного ураження ЦНС. При тривалій глибокій комі потовиділення припиняється, наступає арефлексія, атонія, брадикардія, гіпотензія і смерть.

Лабораторна діагностика гіпоглікемії та гіпоглікемічної коми

  • Глікемія нижче 2,8 ммоль/л (при комі – зазвичай, нижче 2,2 ммоль/л).
  • У хворих на цукровий діабет гіпоглікемічна кома може бути при нормальному або навіть підвищеному рівні глюкози в крові, але відбувається швидке падіння концентрації глюкози (наприклад, з 15 до 5,5 ммоль/л або з 22 до 11 ммоль/л).

Лікування легкої та помірної гіпоглікемії проводять амбулаторно, тяжкої гіпоглікемії (коми) – у відділенні реанімації та інтенсивної терапії

  • Лікування легкої та помірної гіпоглікемії проводять амбулаторно, тяжкої гіпоглікемії (коми) – у відділенні реанімації та інтенсивної терапії
  • Легка гіпоглікемія:
  • • приймання простих вуглеводів, які легко засвоюються в кількості 1-2 ХО: цукор (4-5 кусочків, краще розчинити у воді або в чаї) або мед, або варення (1-1,5 ст. ложки), або 200 мл солодкого фруктового соку, або 100 мл лимонаду або 4-5 великих таблеток глюкози;
  • • якщо гіпоглікемію спричинив інсулін тривалої дії, додатково з'їсти 1-2 ХО вуглеводів, які повільно всмоктуються (скибка хліба, 2 ст. ложки каші і т. д.).

Тяжка гіпоглікемія.

  •  До приїзду ШМД
  • • пацієнта, який втратив свідомість, повернути набік, звільнити порожнину рота від залишків їжі (при втраті свідомості хворому не можна вливати в ротову порожнину солодкі розчини – небезпека асфіксії!);
  • • внутрішньовенне введення від 20 до 100 мл 40 % розчину глюкози до повного відновлення свідомості;
  • • альтернатива – 1 мл розчину глюкагону внутрішньом'язово або підшкірно;
  • • при відсутності відновлення свідомості після внутрішньовенного введення 40 % розчину глюкози розпочати внутрішньовенне краплинне введення 5-10 % розчину глюкози і транспортувати хворого у відділення реанімації


Поділіться з Вашими друзьями:


База даних захищена авторським правом ©res.in.ua 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка