«анкілозуючий спондилоартрит.» Актуальність теми



Скачати 105.13 Kb.
Сторінка17/18
Дата конвертації11.08.2021
Розмір105.13 Kb.
1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   18
Цертолізумаб пегол – це повністю новий препарат групи інгібіторів ФНП-α, який не зареєстрований в Україні та формально належить до групи людських моноклональних антитіл, але містить не ціле моноклональне антитіло, а лише його Fab-фрагмент (антигензв’язувальний), тобто не містить комплемент-зв’язувального Fc-фрагменту, який є в комплексному антитілі. Таким чином, за рахунок своєї унікальної природи, на відміну від інших антитіл, цертолізумаб пегол не зв’язує комплемент [30].

Відомі результати 24-тижневого плацебо-контро­льованого дослідження ефективності цертолізумабу пеголу (RAPID-axSPA; n = 325), де показано, що у хворих на тлі його прийому значно частіше вдалося досягнути відповіді ASAS40 і часткової ремісії, ніж у хворих групи плацебо (відповідно 58 і 15%; 30 і 7%). Продемонстровано, що всі аналізовані параметри (біль, слабкість, активність, функціональні можливості і якість життя) дуже швидко покращувалися на тлі терапії незалежно від періодичності введення препарату (400 мг цертолізумабу пеголу 1 раз на 2 тиж чи 1 раз на місяць) [30].

На сьогодні одним з найбільш поширених біологічних препаратів групи інгібіторів ФНП-α є етанерцепт, який за своєю хімічною структурою є рекомбінантним людським розчинним ФНПα-рецептором, поєднаним з Fc-фрагментом IgG1 людини. На відміну від антитіл (інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб, цертолізумаб пегол) етанерцепт не спричинює лізис клітин, залучених у процес запалення, і здатний нейтралізувати лише вільний ФНП-α, не впливаючи на зв’язаний з рецептором ФНП-α. Хоча клінічне значення подібних відмінностей повністю не встановлено, воно може пояснювати низку відмінностей у дії цих агентів як щодо розвитку терапевтичного ефекту, так і формування побічних реакцій [4, 13, 21].

Що стосується застосування у клінічній практиці при АС, етанерцепт має найбільшу доказову базу, його висока ефективність та безпека були оцінені у понад 10 РКД. Вже результати перших клінічних досліджень (2002–2010 рр.) за участю хворих на АС показали, що прийом етанерцепту у дозі 25 мг двічі на тиждень супроводжувався статистично вірогідним покращенням за досягненням кінцевої точки [13, 51].

У відкритому дослідженні ASCEND проводили порівняльне вивчення ефективності етанерцепту 50 мг/тиж (n = 379) та сульфасалазину в дозі 3 г/добу (n = 187) протягом 16 тиж. Результати цього дослідження свідчать про значні переваги етанерцепту при аксіальних і периферійних проявах АС за всіма критеріями оцінки ефективності, у тому числі частотою часткової ремісії та показниками функціональної здатності. Вже через 2 тиж лікування кількість пацієнтів, які досягли ASAS40, в групі етанерцепту більш ніж удвічі перевищувала таку в групі сульфасалазину, тому було прийнято рішення на користь призначення етанерцепту [32].

Нещодавно (2015 р.) опубліковано результати метааналізу, до якого увійшли 20 РКД (серед яких 15 досліджень АС, 4 – нерентгенографічного АксСпА та 1 – обох цих захворювань) з вивчення ефективності всіх 5 представників інгібіторів ФНП-α із загальною кількістю учасників 3 096, які показали більш виражене зменшення активності захворювання та підвищення функціональної здатності за BASDAI, BASFI та ASAS40 порівняно з плацебо [35].

Таким чином, всі представники групи інгібіторів ФНП-α продемонстрували свою високу ефективність у лікуванні СпА, однак їх прямі порівняльні дослідження при АС не проводилися. Тому вибір препарату обумовлений уподобаннями хворого (підшкірні чи внутрішньовенні ін’єкції), ризиком розвитку реінфекції, наявністю специфічних позасуглобових ознак (увеїту чи запальних захворювань кишечника) і супутньої патології.

Інгібітори ФНП-α докорінно змінили весь підхід до терапії СпА. Насамперед, вони поклали початок таргетній терапії, спрямованій на контроль прогресування захворювання, і переконливо довели можливість досягнення ремісії у хворих з АС. Ці препарати подарували надію на одужання або ж досягнення повного контролю над хворобою сотням тисяч пацієнтів, а також надихнули дослідників йти далі шляхом створення нових стратегій терапії [4]. Та потреба в розробці інших сучасних методів лікування АС зберігається за рахунок того, що не у всіх пацієнтів достатньою мірою спостерігається відповідь на терапію інгібіторами ФНП-α (нон-респонденти) [17]. Більше того, ці препарати поступово втрачають свою ефективність у зв’язку з розвитком так званого феномену вислизання, який пов’язують з синтезом інактивуючих антитіл до застосовуваного препарату. Число таких пацієнтів у сукупності може сягати 40% [46].

Згідно з рекомендаціями ASAS/EULAR з лікування пацієнтів з АС, немає переконливих доказів ефективності інших генно-інженерних біологічних препаратів, окрім інгібіторів ФНП-α [1, 19, 22]. Незважаючи на це, вже накопичений певний досвід використання альтернативних засобів, зокрема препаратів, які інактивують CD20+-В-лімфоцити, – ритуксимаб (МабТера) [7, 11]. Використання подібних препаратів виглядає перспективним, оскільки CD20+-лімфоцитам відводять значну роль у патогенезі АС. Зокрема, вони виконують антиген-презентувальні функції, регулюють активність Т-лімфоцитів, продукують низку цитокінів, є поперед­никами плазматичних клітин, що синтезують автоантитіла [7, 9].

Дані про ефективність ритуксимабу у хворих на АС малочисленні та суперечливі. Результати першого і поки єдиного проспективного клінічного дослідження опубліковані у 2010 р. [29]. У нього було включено 20 пацієнтів: 10 з них раніше отримували інгібітори ФНП-α, для 10 – ритуксимаб став першим біологічним препаратом. 20% поліпшення за критеріями ASAS через 24 тиж після початку терапії відзначалося у 5 хворих, які раніше отримували біологічну терапію, і у 3 хворих, які не отримували інгібітори ФНП-α; ремісія була досягнута, відповідно, у 3 і 1 хворого. У 2011 р. з’явився перший опис використання ритуксимабу з оцінкою динаміки запальних змін у крижово-клубових з’єднаннях за даними МРТ [11]. Після застосування ритуксимабу у пацієнтів з АС середнього ступеня активності було відзначено клінічне поліпшення, а також зникнення ознак остеїту, які раніше спостерігали на МРТ [11, 32]. Таким чином, ефективність застосування антагоністів CD20+-клітин в лікуванні АС потребує подальшого вивчення.

Повідомлення про застосування блокатора Т-клі­тин­ної костимуляції абатацепту (Оренсія) в анти-ФНП-α-рефрактерних пацієнтів з АС також є суперечливими [4, 54, 58]. Нещодавнє РКД не показало ніякого істотного поліпшення перебігу АС на тлі його призначення [54]. Обмеженим є використання блокаторів рецепторів ІЛ-1 анакінри (Кінерет) [44] та ІЛ-6 тоцилізумабу (Актемра) [53] при СпА, які продемонстрували свою недостатню ефективність у лікуванні АС. Утім, ці препарати ще активно вивчаються та проходять різні стадії клінічних випробувань у терапії різних форм СпА.

Завдяки розшифровці нових ключових механізмів імунопатогенезу СпА [9, 37, 38, 41, 50] дослідники активно впроваджують медикаментозні засоби, які б дали змогу суттєво підвищити ефективність фармакотерапії АС. Таким препаратом є секукінумаб, який представляє собою антитіла, дією яких є знешкодження ІЛ-17А, інгібіція біологічних ефектів якого розцінюється як перспективний підхід до лікування СпА. Свою високу ефективність при лікуванні АС секукінумаб продемонстрував у ході клінічних досліджень III фази MEASURE 1 і MEASURE 2 (n = 590). Більше 60% хворих, які отримували 150 мг секукінумабу, через 16 тиж лікування досягли відповіді ASAS20 порівняно з 28,7 і 28,4% пацієнтів групи плацебо у MEASURE 1 (р < 0,0001) та MEASURE 2 (р < 0,001) відповідно [24, 52].

Іншим інноваційним препаратом є устекінумаб (Стелара), який являє собою повністю людське моноклональне антитіло, яке зв’язується з доменом р40 на молекулах ІЛ-12 та ІЛ-23, нейтралізуючи їх дію і запобігаючи активації Т-лімфоцитів. Доведено, що устекінумаб ефективний для лікування псоріазу та ПсА [46, 58]. На даний час активно проводяться дослідження з вивчення ефективності і безпеки устекінумабу при СпА. Зокрема, стали відомі результати 28-тижневого проспективного відкритого експериментального дослідження (TOPAS), де цей препарат застосовувався у 20 хворих з АС у дозі 90 мг підшкірно тричі: на початку дослідження, через 4 і 6 тиж. Встановлено, що відповіді ASAS20 і ASAS40 на 24-му тижні терапії досягли 75 і 6% пацієнтів відповідно. Спостерігалося також поліпшення фізичної активності за BASDAI у 55% хворих. Значне клінічне покращення позитивно корелювало зі зменшенням активного запалення за даними МРТ і рівнем СРБ у крові [56].

Отже, розкриття нових патофізіологічних механізмів розвитку АС за участі ІЛ-17 та ІЛ-23 суттєво розширило спектр сучасних терапевтичних підходів. Однак їх дослідження ще тривають, що дасть змогу не лише запровадити застосування нових препаратів з новими унікальними механізмами, а й розробити оптимальну стратегію лікування СпА у досягненні тривалої ремісії.


Висновки




Поділіться з Вашими друзьями:
1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   18


База даних захищена авторським правом ©res.in.ua 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка